智力藏在基因裡，真的嗎？

經典兒童動畫系列《海綿寶寶》（SpongeBob SquarePants）裡，主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等，還有其他海洋生物，各個人模人樣。就算沒穿上衣，也至少套了件褲子。^[1]這裡其實有個值得深思的前提：任何動物倘若想學人類穿褲子，得先搞清楚下半身在哪裡。^[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》（Nature）期刊的海星論文，^[3]我們能大膽宣告：派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿，而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星，把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎？」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以，畢竟手套也能戴在腳上。^[4]此處劇情的安排，很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題，那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚，甚至蛞蝓，這些動物的身體，皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此，就算找不到手、腳，也能硬把褲子套在下半身。^[2]海星、海膽等棘皮動物（echinoderms），跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣，都是從左右對稱的祖先演化而來。^{[3, 5]}現代海星幼年時期的外型，也還是兩側對稱動物（bilateria）的模樣；不過長著、長著就長歪了，變成由數瓣完全相同的單位，所組成的放射狀造型。^{[2, 3, 5]}嘴長在底部中央，肛門則於背面朝上，^[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星，大相逕庭。

海星頭尾的假說

生物學家早已知道，海星內部有內骨骼、肌肉，以及消化、水管和中樞神經系統等。然而，過往對其頭尾的方向順序，卻有多種不同的假設，例如：某隻觸角為首，對面那邊就是尾；每隻觸角各司其職，依序繞一圈，分別擔任從頭到尾的身體部位；由正中央的頭朝末梢，箭靶般向外劃分；或是蛋糕般由下而上層疊，整隻倒栽蔥等。^[3]

《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊，抓成年的 Patiria miniata 海星，來跟兩側對稱動物，比較基因分佈，以驗證上述的假說何者正確。比方說，一個活化的基因，若通常位在其他動物的頭部；我們就可以將它出現於海星身上的區塊，也視為頭部。^[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上，比對到一些活化的前腦（forebrain）、中腦（midbrain），以及中腦與後腦（hindbrain）交界的基因，確定海星有頭部。然後，就沒有然後了。^{[2, 3]}尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示，所謂的「觸角」或「腕」，其實是頭的延伸。^[5]總之，以前的那一堆假說全錯，而且海膽等其他棘皮動物，很可能也是這種只有頭的情形。^[2]換句話說，符合最新科學描述的派大星，應該是顆嘴巴貼著海床，沒穿褲子的頭，靠著周圍密佈的管足移動、覓食。^[5]

多數動物發展出兩側對稱的身體後，不會再走回頭路。^[2]海星倒著幹就算了，還在途中搞丟了軀幹，而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團，馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆，弄清楚海星在演化的過程中，發生了什麼事。^[5]

參考資料

1. ‘List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
4. ‘SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜田偲妤
• 美術設計｜蔡宛潔

一批詳實記載石門水庫大小事的檔案

每到枯水期、颱風季，新聞常會報導水庫的蓄水率，供應新北、桃園、新竹用水的「石門水庫」往往是關注重點。石門水庫已陪伴臺灣民眾走過一甲子歲月，在經濟部水利署北區水資源局的庫房中，留有一批被視為鎮局之寶的檔案，記載石門水庫從設計到興建期間的大小事。中央研究院臺灣史研究所團隊自 2020 年起進駐北水局 19 個月，重新整編 7 千多件、數十萬頁的檔案，又花了近一年研究解讀，終在 2023 年公開其中的 1,700 件、約 14 多萬頁「石門水庫建設委員會檔案」數位影像，並與北水局合作出版《石門水庫歷史檔案中的人與事》專書，藉由歷史檔案訴說一段段藏在紙張中的故事。

說到臺灣北部的重要水庫，就不能不提「石門水庫」。這座橫跨桃園市大溪區、龍潭區、復興區與新竹縣關西鎮的水庫，是臺灣第一座多目標水庫，具備公共給水、灌溉、防洪、發電、觀光等功能。每到颱風季，觀看洪水從石門水庫溢洪道奔騰而出，是許多臺灣民眾共同的記憶；枯水期時，水庫的蓄水率也是近年民眾相當熟悉的新聞畫面。

儲存水流的水庫曾一度被視為解決水資源與洪水等問題的萬靈丹，但此一龐大水利工程的光環在環保運動中逐漸褪去。至今，人們對水庫充滿了複雜的情感與不同的評價。在此情形下，水庫的歷史更不該被淡忘，它就藏在石門水庫興建期間的檔案內，等待有心人為它們拂去灰塵、物歸原始脈絡，訴說一段段藏在紙張中的故事。

負責管理石門水庫的經濟部水利署北區水資源局（簡稱北水局），一直將這批石門水庫歷史檔案視為鎮局之寶。為了讓散落各處的檔案能有系統的典藏與近用，也希望透過研究深化檔案的歷史價值，北水局找上經驗豐富的中研院臺灣史研究所。

在與臺史所顧雅文副研究員、檔案館王麗蕉主任等團隊成員的合作下，2020 年 5 月至 2021 年 12 月間，臺史所團隊進駐北水局 19 個月，完成 7 千多件、數十萬頁檔案的整編工作，又花了近一年解讀研究。最終於 2023 年在臺史所檔案資源系統公開其中的 1,700 件、14 多萬頁的「石門水庫建設委員會檔案」（簡稱石建會檔案）數位影像，並出版《石門水庫歷史檔案中的人與事》專書。

究竟這批走過一甲子歲月的檔案藏著什麼樣的故事？有哪些人參與水庫建設、受到水庫工程影響？褪去偉大工程的光環後，我們又該怎麼看待水庫的歷史與文化價值？

在揭曉檔案內容前，讓我們先將時間倒轉回日治時期的臺灣，回到那個築壩如築夢的年代。

日治時期對大壩的想像

顧雅文與團隊中的佛光大學助理教授簡佑丞，曾針對日治時期石門水庫的規劃與設計進行研究，揭開一段追求「大壩烏托邦」的歷史。

在日本領土建高壩的夢想源自曾任臺灣民政長官的後藤新平。1890 年赴德國留學的後藤受到歐陸建壩風潮影響，將「タールスペル（Talsperre）」（德文「山谷」及「阻塞」的複合字，意指「高壩」）水治理概念帶回日本。

在 1911 年一場日本帝國議會的預算審查會議中，時任遞信省大臣的後藤新平與議員展開關於水力發電調查費預算的辯論，揭示了他對多目標水庫的想法。後藤想像中的高壩具備蓄水、防洪、發電等功能，動工前需進行長期調查，掌握每年河川水量、流域地形、地質和雨量等資訊，才能以順應自然的方式築壩。但擔心潰堤造成嚴重災害的議員之言論，反映彼時世人對築壩仍感到陌生及擔憂。

在臺灣，後藤新平的想法也萌了芽。受到他的啟發，任職於臺灣總督府土木局的技師德見常雄，在 1907 年就提出要在石門興建多目標水庫的夢想。當時對水文環境條件的了解十分有限，這個構想在日治初期只是一個烏托邦，雖然沒有完整實現，但在石門築壩的企圖以「灌溉貯水池」的形式留了下來。

德見常雄提出以灌溉為主要目標的「石門大壩計畫」，被納入總督府的「官設埤圳事業」。不過，由於種種原因，土木局最後放棄了築壩的核心設計，改由「桃園大圳」替代，直接從大嵙崁溪（今大漢溪）取水，將溪水透過隧道與圳路幹線引至桃園臺地灌溉。另一方面，下游淡水河氾濫造成臺北水患不斷，土木局只得採行「輪中」治水方式，也就是用堤防將臺北市街包圍起來。

然而，這兩個脫鈎的利水（桃園大圳）與治水（臺北輪中）計畫，卻在 1920 年代有了轉變。以石門大壩同時解決兩大問題的思想再次復活，這與壩工技術發展、國際局勢變化有關。

開始對外擴張的日本，為了對抗「充滿敵意的世界」，高度重視河水統制事業，而大壩則被視為最佳的科學處方，它能灌溉增加糧食，將洪水變成資源，還能發電促進工業。昭和時期，在統制思潮下的臺灣水利建設規劃，多帶有全流域綜合治理、以多目標水庫或水庫群為核心的特質，由此便不難理解石門水庫為何在 1920 年代末期重啟建設，且長成一個以水庫為核心，兼顧防洪、灌溉、發電及築港的巨型計畫。

總督府將此任務交由興建嘉南大圳有功的八田與一負責，可惜因戰爭爆發及預算問題，大壩烏托邦終究無法實現。不過，不管是桃園大圳、淡水河治水或築壩計畫，皆是日治時期的報紙熱議焦點，官方與民間對多目標水庫的殷切盼望，即便到戰後也未曾消失。

人定勝天？從多元視角看石門水庫的建成

興建石門水庫的計畫並沒有耽擱太久，1948 年起，臺灣省政府就有重啟計畫的企圖，鮮為人知的是，最初政府希望仰賴民間力量，以水利公司的形式籌措興建資金。而後，歷經國內外政經局勢的劇烈變化，石門水庫成為中央政府事業，並在美援的資源挹注下獲得建設經費，也得到美方專業技術的支援。

石門水庫的建設主要經歷三個階段，包括 1954 年的石門水庫設計委員會（簡稱石設會）、1955 年的石門水庫建設籌備委員會（簡稱石籌會），以及 1956 年的石門水庫建設委員會（簡稱石建會）。耗費 10 年時間，主體工程終在 1964 年竣工。

今日我們常以大事紀方式回顧重要事件，但這就如同只看到冰山的一角，埋沒了微觀、多元的歷史樣貌，這時檔案的角色就變得相當重要。王麗蕉表示，從檔案學的角度來看：

檔案是研究歷史的關鍵證據，因此在整編檔案時，最重要的是盡量完整呈現全貌。

為了不漏掉任何一段屬於石門水庫的歷史，臺史所團隊進駐北水局期間，希望盡量把所有檔案交給團隊整編。團隊成員盤點庫房中的檔案，也清查塵封在紙箱內未整理的文件，目標是讓檔案回歸最初的分類脈絡，日後檢索時能清楚知道，這件檔案來自哪個單位、當初怎麼產生。

在整編檔案的過程中發現，除了公文、會議紀錄、工程報告等公文書，還有為數眾多的照片與底片、設計大圖、工程師手稿與書信，甚至還留下一張菜單。檔案內容也遠不只與水庫建設相關，還能從中了解工程師生活、參訪賓客流程、民眾陳情等故事，這些也成為臺史所團隊構思專書敘事觀點的重要啟發。

顧雅文回顧當初構思專書敘事觀點的靈感，來自石建會檔案中一份 1958 年委託臺灣省電影製片廠拍攝紀錄片的腳本。紀錄片開頭帶領觀眾從宇宙望向地球，再聚焦到中華民國、臺灣北部，講述政府秉持「人力勝天」的精神不斷開發水資源，使臺灣的農田水利和水力發電工程，具有相當規模。

這是一個以單一鳥瞰鏡頭凸顯偉大建設的英雄式敘事觀點，同時隱含以水庫征服大自然的人定勝天象徵。然而，在環保與人權意識抬頭後，水庫工程被視為破壞自然、與民爭地的元兇。

面對極端的論述，身為環境史學者的顧雅文試圖帶入不一樣的思考：一味陳述工程的宏偉與進步當然不是好的書寫方式，但把一切人工構造物都視為罪惡就能理解水庫嗎？一些研究者已試圖對環境史寫作中強烈的悲觀主義進行反思。

此外，過去強調「科學勝利」的水利工程界也開始反省，在水患威脅或缺水危機不斷加劇的今日呼籲起「水文化」概念，避免以工程作為唯一的治理手段，而是嘗試從歷史中尋找解方，了解過去人們怎麼與水共存。

顧雅文注意到，環境史學界與水利工程界在看水庫問題時，逐漸趨向跨域共構，尊重並學習彼此的觀點。她希望這本書擺脫歌頌宏偉建設及治理效益的論調，從各種尺度與視角描繪石門水庫，因而將觀察時間拉長，試圖從日本帝國、戰後中華民國、國際與在地的各種視角探尋建水庫的歷史脈絡。更重要的是去追溯建設過程中身處不同時代、角色、立場的人物眼中的水庫，因為這正是跨域學習最好的橋樑。石建會檔案豐富多元的記錄，讓這種書寫方式成為可能。

編寫專書就像在拍另一部紀錄片，但這次不是將鏡頭定格在北臺灣，而是在不同視角中交錯切換，並從直昇機走下來，捕捉呈現統治者、外籍及國內工程師、水庫淹沒區與安置區居民、都市計畫專家或參訪賓客們對石門水庫的多重敘事。

針對美國工程師的犀利評價

在參與石門水庫工程的眾多人員中，有一群來自美國的工程師。石建會根據美援規定，透過美國國際合作總署遴聘提愛姆斯公司協助工程設計與監驗、莫克公司擔任施工顧問，並協助訓練臺灣技術人員。

與美方的合作不僅為臺灣帶進建造水庫的工程技術，也讓施工與監工各司其職的制度成為日後臺灣營造工程的慣例。然而，看似順利的臺美合作，實際上是在不斷爭執與磨合的過程中進行。

在石建會檔案中，有一份美國莫克公司人員合約狀態報告表，上頭由臺灣高階工程師為美國工程師的工作表現寫上評語，方便石建會進行人事評估。只見泛黃紙張上的藍色墨水筆跡寫到：Bassette 工作熱心而負責、Bonnington 不善指揮訓練、Kingery 性情粗暴擬同意遣返等犀利評論。

這似乎暗示著美方與我方工程師之間，或許並非想像中簡單的「援助—被援助」、「指導—被指導」關係。事實上，石門水庫作為跨國、跨文化、跨部門的大規模工程，發生爭執在所難免，大至國際情勢、物料跨國移動、公款運用，小至職業操守、工作習慣、組織文化等，在在考驗兩國工程師的相處韌性。

臺、美兩國的工程師除了在工作上朝夕相處，在生活中也成為鄰居。浩大的水庫工程仰賴大批人力長期投入，並為水庫周遭帶入新居民。上千名工程人員攜家帶眷搬入位於桃園龍潭十一份地區的總辦公區域，或是鄰近大壩工區的臨時性宿舍。

其中，外籍顧問宿舍特別仿效美國獨門獨院社區型式，備有泳池、運動場、高爾夫球果嶺等設施。另設有飯廳、醫務所、幼稚園、福利社等公有設施，滿足全體員工及眷屬的基本生活需求。

在石建會檔案中還發現許多社團活動文件，為員工自發性組成的社團，包含集郵社、橋牌社、圍棋社、攝影社、羽毛球隊、排球隊、網球隊等。細看集郵社留下的集郵狀況調查表，有社員寫到「幼年曾集郵，兵亂遺失。赴美（1956-1958）集郵以解除旅中寂寞。」呈現大時代下小人物們的生命片段。

水庫建造計畫之下的多方衝突

因水庫工程而遷入的新居民正準備迎接新生活，居住在水庫淹沒區的民眾則面臨被迫搬遷的命運。興建水庫的工程用地需徵購千餘公頃土地，開始蓄水後更將淹沒 6 百餘公頃的土地與民房，有 4 百多戶、2 千多位「水庫移民」需另尋他處安置。

透過媒體報導及既有研究可知，水庫移民被迫多次搬遷、辛苦開墾海口與河川荒地、土地被大潭工業區污染等辛酸血淚史，但在時間壓力下如何取得安置地的詳細歷程卻少有人了解。尤其許多物色到的安置地並非想像中的無人荒地，早已被農民開墾，如何在兼顧農民生活與協助移民安置之間取得平衡，成為一道難題。

在石建會檔案中，有多件農民抗議耕地遭奪取的陳情書，其中有一張辦公室遭破壞的照片，記錄下 1960 年 4 月在桃園觀音鄉樹林子安置地的衝突現場。

當天負責移民事務的趙技正遇上前來理論土地問題的吳家父子，不只辦公桌被推翻，還被揍了一拳。吳家人之所以如此憤怒，與家中農地被劃入移民安置區有關。

經石建會調查，吳家的農地屬於禁止開墾的保安林地，現因安置需求而被規劃使用。為了讓安置作業及早完成，石建會不僅向新竹地方法院主動提供照片證據，還數度發文要求依法嚴辦。

地方法院要求在期限內將土地復原，並具結永不再犯，但此判決讓石建會與吳家都不滿意。石建會想要遏止侵墾歪風，上訴到高等法院；吳家也是滿腹委屈，自認是在戰後「反共抗俄、鼓勵墾荒」的口號下響應國策，因而轉向省政府、省議會、桃園縣議會陳情，甚至將陳情書上呈副總統兼行政院長陳誠，希望政府能體恤貧民。

沒想到看似塵埃落定的事件竟出現轉機，原來要移做安置區的保安林地中還有桃園縣政府出租給人民的土地，縣府及觀音鄉人員皆主張「據以收回頗有窒礙」。為此， 1959 年特別訂定「移民新地處理四項原則」，當中規定：撥用前由縣府放租之土地，及撥用前人民濫墾成熟之土地一律暫不收回。吳家據此再度遞交陳情書，石建會在諮詢顧問律師確認該原則能溯及既往後，最終裁定把土地還給吳家。

吳家父子一吐多年怨氣，將之前遭受農損的情緒發洩在趙技正身上，該事件在當地派出所調停下以和解告終，但從趙技正呈給上級的報告可看到基層員工的處境：既要「辦理解除林木，推平土地，劃分田坵，興建學校，整修道路，規劃移民新村……試植各種農作物」等工作，又要晝夜巡守，力保土地不被侵墾，還需隨時面對地方居民的不滿。

從這個例子可得知，水庫移民的歷史不只兩個主角，有時是石建會、移民及安置區原墾民三方角力攻防的故事。

歷史檔案間的連結：官方文件下的暗潮洶湧

閱讀檔案有助我們了解過去身影模糊的一群人，從不同角度看到歷史耐人尋味的面向。檔案經過有系統整編與研究後，許多暗藏的驚喜也一一浮現。

王麗蕉提到，在整理石設會時期的會議紀錄時，其中一份 1954 年 11 月 29 日的石門水庫壩高決議紀錄中，看到一個熟悉的名字「劉永楙」。劉永楙曾代表臺灣省建設廳出席石門水庫設計會議，而臺史所正好典藏了劉永楙的日記。

對照當天的日記才得知，整場會議出現意見分歧，從上午 11 點激辯到下午 3 點，水庫的壩高才定案。但從官方紀錄只看到平鋪直敘的「標高 250 公尺為石門水庫大壩之壩高，獲得通過」，絲毫感受不到會議現場的緊張氣氛。在不同類型文獻的交互參照下，事件的發生經過得以具體還原。

另一個驚喜則意外串起一段跨國緣分。某天臺大生命科學系于宏燦教授與顧雅文聯絡，表示自己正在蒐集資料，準備在恩師 William (Bill) Z. Lidicker Jr. 博士的紀念研討會上演講。聽說這位恩師的父親曾任職石門水庫，見過許多臺灣政要，希望顧雅文可以協助確認恩師父親的身分。

當時顧雅文剛好看完撰寫美國工程師篇章的作者羅文君的草稿，想起當中提及一位提愛姆斯公司的首席工程師 William Z. Lidicker，經確認果然是恩師的父親。在北水局及羅文君的協助下，于宏燦教授於石建會檔案中找到 Lidicker 的手稿、書信與年輕時的照片，成功完成演講。

演講當天出席的家屬大受感動，又輾轉寄來一本 Lidicker 生前與其孫 Jeffery Lidicker 共同完成的自傳，讓檔案中的人物形象更加躍然紙上。

顧雅文與王麗蕉認為，檔案就像大壩一樣，大壩儲存了水流，讓洪水變成資源，而檔案儲存了時間洪流中的人與事，讓團隊的作者們據此撰寫成歷史，這些過往就不再是無意義的瑣碎細節，而是澆灌臺灣水文化的養分。民眾可從中知道石門水庫的治理思維從何而來、為何如此設計、為何尋求美援、帶來什麼深遠影響，以及作為文化資產有何價值。

你要先知道過去才能思索未來，我們的研究成果就是一個交流平台。

研究團隊翻閱精心編寫的專書，回顧一點一滴累積的成果，如今已水到渠成、充滿無限可能！

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

譯／呂明峻

你可以謝謝你的雙親把你生得那麼聰明──或許至少部分是這樣沒錯。心理學家一直以來認為，智力就像其他大部分的特徵一樣，是部分透過遺傳而來。但一項由美國聯合學院（Union College）的心理科學家 Christopher Chabris 所領導的新研究發現了驚人的事實：大部分一直被認為和智力有關聯的一些特定基因，可能對一個人的智商沒有影響。而研究人員可能需要更多時間來確認出智力特定的基因根源（genetic roots）。

Chabris 和哈佛大學的經濟學者 David Laibson 帶領一個國際研究團隊，運用包含智力測驗和遺傳學資料的大型資料集（data sets）分析許多基因。

幾乎在每個測試中，研究人員都無法找到智力和特定基因的關聯。這些研究結果透過線上發表在由「心理科學協會」（Association for Psychological Science, APS）所發行的期刊 ──《心理科學》（Psychological Science）中。

Chabris 說：「我們在所有的測試中，只發現一種似乎與智力有關係的基因，而且它的影響力很小。但這不表示智力完全沒有遺傳因素。這代表著要找到特定影響智力差異的基因或基因變異（genetic variants）是非常難的。」

根據同卵及異卵雙胞胎的相關研究，一直以來我們都相信，智力是可遺傳的特徵。這項新的研究也證實了這個結論。但是以往找出特定基因的研究有些瑕疵， Chabris 表示，主要是受限於科技，研究人員只能探究人類基因組的部分位置。

Chabris 說：「我們想要強調的是，我們並沒有說之前在這個領域的研究人員是愚蠢或不對的。他們運用了當時最先進的科技和資訊。在那個時候大家相信，個體的基因有不小的作用──他們當時預期能找到影響智商分數的基因。」

Chabris 表示，額外的研究亟需進行，以確定基因對於智力所扮演的角色。

他也提到：「與其它特徵（如身高）的情況一樣，可能有數千種基因和其變異與智力有關聯，而其它基因的效應也有可能超越單一基因的效應（the single gene effects）。基因之間可能會互相影響，當然基因與環境也可能會相互作用。我們的研究結果顯示，一直以來研究人員尋找跟智力有關的基因的方法──候選基因法（the candidate gene method）──，很有可能造成了『錯誤肯定』（false positives ，又稱『偽陽性』）的情形，所以我們應該採用其它的方法。」

（譯者注：舉例來說，研究人員本來要篩選出跟智力有關的基因，卻誤把不相關的基因也跟著挑出來，這種情形就叫做「錯誤肯定」；在統計學上稱為「第一類型錯誤」。）

資料來源：
Association for Psychological Science (2012, October 2). Intelligence Is in the Genes, but Where?