美國黃石公園是這輩子一定要去一次的地方。那裡從溫泉細菌到哺乳動物都值得我們細細觀察，更何況動物們還會跑到路邊來給我們看。
研究人員指出，懷孕的母麋鹿好像特別喜歡出現在路邊。結果進一步研究才發現，原來熊不願到馬路附近來，所以麋鹿把人造的公路當保護區啦！
Nature News: Moose use roads as a defence against bears [ 10/10/2007]
文章來源：30.6kj
本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行
如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？
許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。
既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。
過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。
今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？
在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。
最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。
直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。
你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。
免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。
當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。
這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！
目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。
由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。
不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。
「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。
首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。
換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。
為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？
想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。
接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。
而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。
但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？
這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」
結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！
這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！
為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。
研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！
第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。
問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。
這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。
太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。
像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。
但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。
於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？
為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。
科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：
接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！
目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。
而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。
除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。
從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。
對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。
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夜路走多了，總匯三明治；公路開久了，總會遇麋鹿（咦？）。
好啦，在台灣不管開車開多久，你都不太可能會撞到麋鹿，但若是在北美、西伯利亞或斯堪地那維亞半島這些高緯度的國家，那實在蠻容易碰上突然衝出來的「麋鹿驚喜包」，一不小心就可能造成車禍慘劇。
在瑞典，平均每天會發生 13 起左右的麋鹿車禍事件，可說是道路安全的一大難題。
於是，為了防止車輛被破壞、為了守護行車的和平，瑞典道路管理局贊助了一項碩士論文研究，希望可以找出減少車禍損害的方法；為此，研究團隊做出了非常可愛的鹿鹿……然後努力撞爆它！
（話說這篇論文的研究對象是肩高可達 2 公尺的那種巨型麋鹿，不是那個拖著聖誕老公公的可愛馴鹿，想知道兩者的差異可以看這篇：「鹿茸」是誰的茸？」）
鹿鹿這麼可愛，怎麼可以撞鹿鹿？就算想要守護道路安全，我們也不能夠抓真麋鹿來測試對吧？於是乎，做出一隻既「真實」又「耐撞」的假麋鹿，變成了最重要的功課。
真正動手之前，首先要來蒐集一些背景資料。由於麋鹿本身的個體差異很大，要在野外觀察也較不容易，於是，本研究的作者 Magnus Gens 聯繫了科爾莫登野生動物園（Kolmården Zoo）和其中的獸醫，除了取得資料外，也近距離觀察了兩隻 3 歲左右、已馴化的麋鹿。
每年五月左右，當小麋鹿逐漸成熟、長到差不多一歲時，便會被麋鹿媽媽掃地出門。剛離開母親的小麋鹿們會有些懵懂、容易到處亂晃，也因此帶來交通事故的高峰時期。麋鹿雖然看起來笨重，但其實十分苗條，此外，當牠們被撞擊時，會呈現出「柔若無骨」的狀態，肩膀和骨盆的關節甚至可以用超乎想像的方式詭異地扭轉。而當牠們受到驚嚇或是卡在擋風玻璃上時，有時會劇烈掙扎，並對駕駛造成二度傷害。
資料收集完成後，就準備要來實行「造鹿大業」了！
首先呢，假鹿的材質可得十分講究，需要耐用、容易取得又接近真實數據，千挑萬選之下，Magnus Gens 決定採用由 Trelleborg Industri AB 所製造的一款又軟又韌，約為蕭氏硬度（Shore）40° 的橡膠「RF 19 Red」。
Magnus Gens 共用了 116 塊橡膠搭配鋼製零件，打造出了超強大的假麋鹿，雖然它的外表實在是不太像頭麋鹿，畢竟沒有毛也沒有頭，不過呢，它能很好地模擬真實麋鹿的組織密度和柔軟度，也解決了舊有模型太硬、太脆而導致撞擊測試失準的問題。
接下來，Magnus Gens 找來了三輛舊車來進行撞擊測試，分別是 Volvo 245 和兩輛 Saab 9-5。關於這撞擊的結果呢，只能說非常令人滿意！因為撞毀的車輛看起來跟真正的車禍車輛看起來有 87% 像，實在是可喜可賀啊！
看到這裡，你或許會有點好奇：到底為什麼要花這麼多力氣去做假麋鹿呢？
Magnus Gens 表示，研發這種好做、容易維護又耐用的假麋鹿非常重要，因為它能在各個車廠進行車輛安全測試時發揮巨大效用。假設車廠們能根據相同條件進行反覆測試，便能為潛在的買家提供有價值的比較數據。另一方面，如果消費者開始重視相關議題、要求車廠進行安全測試，便能帶來更多資金和支援，進而打造出更加安全的汽車。
所以說，假麋鹿真的是非常重要而且影響深遠的存在啊！難怪在多年後的今天，這個研究能成功拿下 2022 年搞笑諾貝爾中的「安全工程獎」，讓我們感謝假麋鹿們的努力！
另一方面，除了麋鹿之外，世界上還有許多地方都苦於大型野生動物所造成的相關車禍；在澳洲有袋鼠，在非洲有駱駝，因此，相關需求始終存在。不知道，未來會不會有更多人開始研發假袋鼠、假駱駝呢？那想必又將會是一場有趣又有意義的奮鬥吧！
http://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:673368/FULLTEXT01.pdf
美國黃石公園是這輩子一定要去一次的地方。那裡從溫泉細菌到哺乳動物都值得我們細細觀察，更何況動物們還會跑到路邊來給我們看。
研究人員指出，懷孕的母麋鹿好像特別喜歡出現在路邊。結果進一步研究才發現，原來熊不願到馬路附近來，所以麋鹿把人造的公路當保護區啦！
Nature News: Moose use roads as a defence against bears [ 10/10/2007]
文章來源：30.6kj
一年一度、讓你廢到笑出來的搞笑諾貝爾獎，今年在美東時間 9 月 15 日下午 6 點準時直播。（為了不讓 Covid-19 有任何肆虐的機會，今年依舊為線上舉行。）
遵循著今年的主題「知識」，這次 10 項獲獎的研究都將讓你笑著笑著，回過神想想才發現奇怪的知識增加了！
現在就快讓我們一起來看看今年的得獎快訊，並一起期待後續的個別研究報導吧～
在相親場合，如果兩個陌生人初次見面時，受到彼此吸引，他們的心率和皮膚電導就會同步。研究團隊發現，比起追蹤眼神接觸和表情變化，追蹤心率和皮膚電導等無法自主調節的生理活動，才是最好的方法。
每次都看不懂法律文件在說什麼嗎？你並不孤單！全世界的人都在納悶這個問題。
研究團隊分析法律文件之所以難以閱讀、理解的原因，發現其中頻繁出現的法律用語都是平常不會接觸到的專有名詞，而雙重否定、被動語句和冗長的敘述，都會造成工作記憶不堪負荷，即使是有閱讀習慣的人，也都沒有辦法順利讀懂。
研究也建議法律文件應修正這些問題（特別是長句），或許可以提升整個社會的利益。
有一種 Ananteris 屬的蠍子，遇到危險時就會斷掉佔據 25% 體重的尾部，以及消化道末端，包括肛門，而且斷掉的部分都不會再生。沒有了肛門就無法排泄，便便累積在體內幾個月後，甚至會因此死去。
好消息是，斷尾不影響他們的活動能力，他們可以善用這幾個月尋找配偶、繁殖下一代。
在接受卵巢癌化療時，其副作用包含了「口腔黏膜發炎」的症狀，一般來說，會藉由「冰凍療法」來緩解口腔黏膜發炎，讓成年人在嘴巴裡含冰塊，不過，在對兒童施行「冰凍療法」時，卻是給他們吃冰淇淋！
這不公平的現象啟發了這次醫學獎的研究，Marcin Jasiński 等人的研究致力於發掘成年人吃冰淇淋緩解發炎的合理原因，為成年患者在痛苦中尋找一絲希望。
音量旋鈕的直徑大小，會影響你用幾根手指頭去轉旋鈕，你甚至不需要研究，就能知道太大會握不住，但研究者認為，應該要確切理解旋鈕直徑大小與手指數量之間的關聯性，因此有了這次工程學獎的研究。
下圖是研究的總結圖（異常精美），研究者以拇指位置（1M黑線）作為基準，把其他四根手指頭平均位置畫成黑線曲線，並把手指可能出現的區域（標準差範圍）以白色區塊表示。
此外，針對不同大小的旋鈕用了幾根手指頭，也可以直接在圖上看到，例如代表食指的 2M 黑線是從第一個圓開始，但中指的 3M 黑線卻從第二個圓開始。
如果需要設計符合人體工學的旋鈕，這篇研究非常有參考價值，但是應該沒人會因為轉旋鈕而手指痛吧……
Peter de Smet 和 Nicholas Hellmuth 從古馬雅的陶器上發現許多灌腸的場景(?!)，他們認為這些畫面很好的證明「灌腸」是古馬雅儀式中的一環。但馬雅人這邊灌的不是普通的水，從一些畫面的描繪中可以發現，他們灌的是酒～精～。（情況從難以置信，變成難以理解……）馬雅人可能利用直腸吸收的作用，加強喝醉的效果。這項新的發現，推翻了過去對於馬雅人儀式的認知。
除了酒精之外，菸草、睡蓮等植物所做的藥水，也是他們想灌進直腸的可能選擇。雖然現在學者們還不太明白，將睡蓮灌進去的作用是什麼……。
「生物特殊的行為，背後通常都有其獨特的意義。」如果仔細觀察便會發現，小鴨子們在游泳時，可不只是跟在母鴨身後，而是以整齊的隊列前進著。就像是自行車競賽中，隊伍的第一位選手負責破風，讓後方選手受到的風阻較小。
原文研究：
八卦，是指說人閒話的行為，一個好的八卦，往往都是真假參半的內容。研究者深諳此道，建立模型來實驗。結果顯示，在不清楚消息來源是否真實的情況下，要說實話還是謊話，取決於你和對方的關係。
換句話說，如果你想要討好對方，你就會說實話，讓對方跟你站在同一條陣線上。
（這種情況，我們好像在生活中多少都遇過……）
Pluchino、Biondo 和 Rapisarda 從數學上解釋了為什麼成功往往不屬於最有才華的人，而是屬於最幸運的人。
這個道理非常簡單：人類的才智呈現常態分布，而財富分配則是遵循 80/20法則，也就是 80% 的財富集中在 20% 的人身上，所以最聰明、最有才華的人，不一定就是最成功、最有錢的那些人，一切都是運氣！
註：這是 Pluchino 和 Rapisarda 獲得的第二個搞笑諾貝爾獎。他們曾經用數學證明，如果組織隨機提拔人員，就能變得更有效率，拿下了 2010 年搞笑諾貝爾管理獎。
日本琦玉一間餐廳推出新菜單「被撞死的鹿肉沙西米」，在台灣的我們看到可能會滿頭問號，但在某些地區時常會有大型野生動物與汽車相撞的事件，尤其是在有多種麋鹿出沒的斯堪地那維亞半島，麋鹿與車子之間的車禍問題急待解決。
為此，研究人員在參觀了動物園、諮詢獸醫與解剖麋鹿等仔細調查後，用橡膠板與鋼製零件製作一隻假的麋鹿，並用三輛淘汰掉的舊車進行各種碰撞測試。透過假鹿的英勇犧牲，藉此收集到與真鹿碰撞相似的結果。在未來相關的安全防護上，提供了重要數據。
當然，在收集到完整的資料之前，假鹿的未來還有更多的「車禍」等著它……。
陳小柯
