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樹癌「褐根病」是怎麼傳播的?如何有效防止病害傳播?

活躍星系核_96
・2020/04/02 ・2770字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

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  • 文/巫宗錡、鍾嘉綾

樹木的平靜表面,受地下的「褐根病」威脅

行人在行道樹間穿梭,鄰居在庭院中修剪櫻花樹,孩童在公園的大榕樹下乘涼、嬉戲,這些都市林木看似平靜自在的陪伴在我們四周,樹木是我們生活中不可或缺的一部份,他們也默默奉獻一己之力,從葉片吸收大氣中的二氧化碳加以固定,排出新鮮的氧氣,以根系抓住土壤同時涵養水資源,達到調節氣候的功能。樹木更是都市生物的住所,建立都市特殊的生態系。

然而,樹木的生活並不像表面上這樣安穩平靜,除了有許多病蟲害會從樹木上掠奪養分,土表下看不到的地方,也有病原菌伺機而動。在臺灣、香港、澳門等熱帶與亞熱帶地區的都市林,褐根病 (Brown root rot) 是近年來赫赫有名、對樹木極具威脅性的敵人。事實上,包括美屬西太平洋群島、日本琉球群島上的森林也都受到嚴重的褐根病危害。

感染褐根病而枯死的鳳凰木。圖/作者提供

當褐根病菌 (Phellinus noxius) 入侵樹木的根部組織,便會開始大肆破壞,造成木材組織的腐朽,原本堅固的根變得脆弱,影響根系吸收土壤中的養分,甚至因為支撐力下降而容易倒伏。佇立在你我生活周遭的林木如果被褐根病攻陷而無預警倒下,可能壓壞房屋與車輛、阻礙交通;如果壓到行人或行進中的車輛,後果更是不堪設想。因此我們通常會選擇移除生病的樹,這句話說來簡單,處理起來卻是件大工程!

處理褐根病的常見做法:移除病樹再消毒土壤

首先要砍除地上部的枝葉,接著以挖土機將樹頭及埋在土裡的根系挖出。在移除的過程中,由於被感染的木材組織質地疏鬆,會有許多大大小小的殘根留在現場。為了去除感染源,目前最常使用土壤燻蒸法於處理褐根病的罹病地,作法是先移除病樹的地上部、樹頭與根系之後,把白色粉狀的燻蒸劑「邁隆 (dazomet)」 與土壤充分混和,並將土壤含水量調整至 40-60%,土表則以黑色塑膠布覆蓋,邁隆遇水會分解產生有毒氣體異硫氰酸甲酯 (methyl isothiocyanate),可以廣泛殺滅各種微生物。

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清除病樹的樹頭與土壤中的殘根。圖/作者提供

消毒土壤有必要嗎?褐根病菌真的會由土壤傳播嗎?

褐根病菌佔領了木材組織後,已知可在植物殘體上存活長達數年,伺機等待新種植的樹木誤觸陷阱,或因人為挖掘使木塊隨著土壤移動到新的土地。然而,如果沒有了木材殘體,土壤裡還會有活的褐根病菌存在嗎?香港曾有研究指出,在病樹或健康樹木周圍的土壤裡,都有機會偵測到褐根病菌的DNA,因此推測褐根病菌會藉由土壤傳播。然而,土中的DNA也可能只源自植物根部或已死亡的微生物。

土壤裡到底有沒有活的褐根病菌,將會大大影響防治策略的選擇,因此開啟了我們追捕土壤中褐根病菌的任務。

追追追!土壤中真的有褐根病菌嗎?

如果土壤會傳播褐根病菌,那就代表侵略者原本就先埋伏在根系周圍的土壤裡,等待時機發動攻擊。而當受感染的病樹的根系已經嚴重腐朽,或許褐根病菌也開始向外擴張到周圍的土壤裡。

我們以臺灣大學校園作為研究地點,由八個褐根病發生地收集了44次的土壤樣本,看看能不能從土壤中分離出褐根病菌。由於土壤內充斥著各種細菌、真菌等微生物,我們幫褐根病菌開了一條 VIP通道,使用只有褐根病菌才能長好長滿的培養基,讓它們能直接現形。沒想到在所有的篩選中,竟然完全無法從罹病地的土壤中揪出褐根病菌

難道褐根病菌可以像間諜一樣隱匿,輕易逃過追捕嗎?我們決定主動出擊,直接收集了附著在病樹根部的根圈土壤,或土壤中受感染的殘根上沾黏的土壤,這些根部組織表面甚至可以觀察到褐根病菌絲匯集形成的菌絲面,侵略者都已經現形了,這下即使它潛伏在土壤中也難逃我們的法眼了吧!沒想到分離結果仍然一無所獲。但凡走過必留下痕跡,我們藉由能追蹤褐根病菌的專一性引子對,發現土壤中確實可以偵測到它的 DNA,然而隨著病樹被移除,褐根病菌在土壤中留下的 DNA蹤跡則會越來越少。

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即使從帶有菌絲面的病根表面土壤中,同樣也分離不到活的褐根病菌。圖/作者提供

實驗證實:褐根病菌無法靠土壤傳播,清除殘根即可防止病害

這真是令人亢奮的情報呀!原來褐根病菌沒辦法在土壤中隨意生長,擴張它們的領土,而是只能固守在樹木根部或是殘根組織中,並且在健康樹木根系接觸到這些被感染的組織時,才會發動攻擊。褐根病菌並不像其他土媒病原菌,可以產生厚膜孢子或菌核等抗逆境的構造,長時間存活在土壤之中;而且土壤環境險惡,有各式各樣的微生物為了爭奪生活空間而彼此競爭、抑制,褐根病菌可能無法與其抗衡。因此我們認為,只要把已經被褐根病菌攻佔的殘根從土壤中清除乾淨,整塊土地都將重獲自由,逃離它們的魔掌

為了驗證這個觀點,我們在臺大校園內一處罹病地上,把生病萎凋的鳳凰木樹頭和根部移除之後,僅僅撿除被褐根病菌霸佔的殘根組織,再種植很容易受感染的枇杷樹苗,持續追蹤一整年後,這些枇杷樹各個生長茁壯,枇杷樹的根部組織無法分離出褐根病菌,也偵測不到病原菌的 DNA。

這表示只要清除掉土壤中的殘根組織,就不必再擔心樹木會接觸到病原菌,更不用害怕土壤中會有褐根病菌發起進攻的號角。我們以實驗證明了土壤並非褐根病菌的棲息地和傳播媒介,除了釐清病害的散播模式,也讓我們在與褐根病的長期抗戰中看到希望。

清除褐根病罹病地的殘根後,補植的枇杷在一年後依然健康。圖/作者提供

目前病害防治技術的發展,還難以讓已經感染褐根病的樹木擺脫病原菌的魔爪,我們能做的是幫助健康的樹木建立護城河,避免樹木的根系接觸到褐根病菌,也就是所謂的「預防勝於治療」,而清除感染源是最基本也最有機會根除病害的方法。

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既然了解到土壤中不存在褐根病菌,土壤燻蒸等處理方式的效果與使用時機,或許可以有更深入的討論。但可以確定的是,只要把褐根病菌佔領的殘根組織從土壤中確實移除(後續可送焚化爐銷燬),現場剩餘的微小木材碎屑經由土壤腐生菌自然分解,便可讓被褐根病菌佔領的土地重獲新生。

本文重點整理

  1. 藉由土壤分離培養、DNA 偵測與種植感病植物等方法,可驗證土壤中不存在(或只有極微量的)褐根病菌活體,土壤並非褐根病菌的棲息地或傳播媒介。
  2. 病樹根部組織是褐根病菌的主要傳播媒介,與健康樹木根系接觸可能造成感染。
  3. 罹病地復育:清除被褐根病菌感染的殘根組織非常非常重要!只要殘根撿除乾淨,即使種植容易生病的植物也不會被感染。

參考文獻

  1. Chang, T. T. 1996. Survival of Phellinus noxius in soil and in the roots of dead host plants. Phytopathology 86:272-276.
  2. Wang, Y. F., Meng, H., Gu, V., and Gu, J. D. 2016. Molecular diagnosis of the brown root-rot disease agent Phellinus noxius on trees and in soil by rDNA ITS analysis. Appl. Environ. Biotechnol. 1:81-91.
  3. Wu, Z. C., Chang, Y. Y., Lai, Q. J., Lin, H. A., Tzean, S. S., Liou, R. F., Tsai, I. J., and Chung, C. L. 2020. Soil is not a reservoir for Phellinus noxius. Phytopathology 110(2):362-369. 
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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