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澄清有關大腦掃描的模糊思惟

國科會 國際合作簡訊網
・2012/06/12 ・1222字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 553 ・八年級

圖片來源:Akira Ohgaki@Flickr,根據創用CC-By 2.0條款使用

即便是神經科學也不能拯救 Edwin Hart Turner。在裁定死刑多年後,這名雙重謀殺案的兇手最終還是於 2 月 8 日在美國密西西比 Parchman 州立監獄以注射毒針的方式處死,即便其辯護律師在最後一刻提出腦部掃描影片,企圖證明他患有精神疾病,因此不能判處死刑,也沒有辦法改變司法決定。不管神經科學家喜歡與否,這個領域已經成為新的遺傳學,最新的科學發現有時會被用來解讀人類的行為。

媒體幾乎每週都會展示運作中的 3D 腦部影像,試圖解釋人類的行為模式與原因。近來更有人認為可以使用神經影像來指認戀童癖,或是證明人們迷戀手機。儘管技術限制與不完整的腦部功能影像使得這些解釋不盡完善,但使用大腦影像來理解人類行為,持續成為科學界的重要課題。

非研究與醫學實驗用途的神經科學會引發道德與執行問題。銷售及測謊等商業服務已經開始運用腦部影像技術,但是它們會過度解讀科學。雖然神經影像可以協助了解決策機制,但卻不應該用來預測或判定人類的行為。僅有一顆腦袋,並不能說明一切。

這項技術仍在摸索階段,卻無法阻止人們試圖銷售或購買之。即使炒作神經影像市場的受害者不是一般大眾,而是付出高額費用的大老闆,還是會造成傷害。如果這個商業行為擴大,反對發展神經影像的公眾輿論就會因為商業投機者的過分要求而消失。

法國在 Olivier Ouiller 和其他神經科學家的努力之下,試圖打擊對神經科學的濫用。法國眾議院也於 2004 年重新檢視有關生物技術的法規,並於去年通過一項法案,明定「大腦顯影方法只能用在醫學或科學研究,或是法庭證據勘驗上」。該法規確實禁止神經影像在法國作為商業用途,不過業者僅需越過邊界,就可以繼續營業。

這項禁令在頒布之初就引發爭議,許多專家認為禁令不能獨厚神經影像,否則會讓這些科學家認為神經影像應用是不科學的,然而這些科學家卻同時宣稱神經影像可以幫助了解腦部失調與兒童閱讀障礙等等問題。這樣的態度會讓人們認為創新方法學的出現是因為社會有利可圖,而不是真正想要解決科學問題。

由於技術上的不確定性,若在法令中明定神經影像可以呈堂供證,不但會引發問題,腦神經科學家也不做此建議。

截至目前為止,神經影像在法庭上僅作為判決減刑之類的補助工具,然而印度、美國與義大利卻試圖使用腦部掃描作為定罪的決定性證據,儘管這項嘗試最後失敗,但是法庭未來隨時都有可能會接受神經影像作為主要證據。法國不應該鼓勵這類型的應用,至少不能在沒有條件之下使用。

即使沒有專家建議可絕對採信這項新興技術,仍然有法國政客要求放寬神經影像在司法程序上的用途。神經科學家應當讓決策者了解,只靠腦部科學並不能提供解決社會問題的最終答案,但也不能忽略該領域的潛力。我們要知道,科學和法律有一個共同之處,那就是它們都有可能被誤讀。

作者:駐法國代表處科技組
資料來源:Clear up this fuzzy thinking on brain scans—Nature [2012-03-01]

轉載自國科會國際合作簡訊網 [2012-06-09]

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【從中國經典認識大腦系列】從「子非魚,安知魚之樂?」淺談主觀意識的本質
YTC_96
・2023/10/18 ・3086字 ・閱讀時間約 6 分鐘

宋劉寀群魚戲荇。圖/npm.edu.tw

惠施觀點:人不能知道魚的快樂

「子非魚,安知魚之樂?」出自《莊子.秋水》篇中的濠梁之辯。惠施認為莊子不是魚,又怎麼能知道魚是快樂的?這看似簡單的一句話卻點出困擾哲學家以及科學家數百年之久的問題,那就是主觀意識到底是什麼?

圖/Pixabay

濠梁之辯的情境是這樣子的。莊子和惠施同遊至濠水的橋梁。莊子說:「鯈魚出遊時很從容,這就是魚的快樂啊。」惠施說:「你不是魚,怎麼知道魚的快樂?」莊子回答說:「你不是我,怎麼知道我不知道魚的快樂?」惠施說:「我不是你,當然不知道你的想法,而你當然也不是魚,所以你不知道魚的快樂,這完全是可以肯定的。」莊子說:「請回到開頭的話題。你問我『你怎麼知道魚的樂趣?』既然你已經知道我知道,並且問我,那我就是在濠梁上知道的。」

既然莊子認為自己能知道魚的快樂,那我也想問莊子,你知道成為一隻魚又是怎麼樣的感覺嗎?

圖/YouTube

成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子

在濠梁之辯後的兩千多年,美國著名哲學家湯瑪斯.內格爾(Thomas Nagel)也從想像自己是蝙蝠(注意不是小小鳥)的過程中獲得靈感,並在 1974 年發表了〈成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子〉(What is it like to be a bat?)。他認為主觀經驗無法透過客觀描述來獲得,是心靈與物理之間的解釋鴻溝(Explanatory Gap)。簡單來說,就算我們知道蝙蝠是透過聲納來感知並飛行在空中,但因為我們不是真正的身歷其境成為一隻蝙蝠,我們還是無法知道作為蝙蝠是什麼樣的感覺。

圖/YouTube

這種主觀經驗,哲學上稱作感質(Qualia),是指主觀意識經驗的特殊品質或性質。它們是個人直接體驗的主觀感受,無法通過客觀描述或第三人稱觀察來完全理解或解釋。感質是一種主觀的、非物理的屬性,無法被完全捕捉或解釋。它們涉及到我們感知世界的方式、感受事物的質感、觸覺、視覺、聽覺、嗅覺等等。

舉例來說,如果你試圖向另一個人解釋一朵玫瑰的芬芳,或者試圖描述一個人的愉快感受,這些主觀感受都屬於感質。它們是我們內心獨有的體驗,無法被他人直接體驗或理解。

另一個哲學家們喜歡舉的例子是「你和我看到的紅色是一樣的嗎?」這或許聽起來是一個很蠢的問題,因為當紅色物品擺在眼前,非色盲或沒有眼疾的一般人都能異口同聲說出該顏色。透過醫學研究,我們也都知道波長約 700 nm 的紅色光刺激到視網膜的錐細胞是我們大家都能看到紅色的原因。

不過,雖然紅色光能刺激每個人相同的視網膜錐細胞是不變的客觀物理事實,但沒有人能保證你和我主觀感受到的紅色是相同的,就像是幾年前網路爆紅的藍黑白金裙 (The Dress)(圖一),即使是同一條裙子的照片,有人說是藍黑裙,卻有人說是白金裙。這也說明看似客觀的色彩,也存在有主觀性。

圖一、藍黑裙?白金裙?都幾咧。圖/The dress – Wikipedia

人類或許能想象自己作為一隻蝙蝠使用聲納來飛行導航,又或是把自己像蝙蝠般倒掛休息,但這和成為一隻真正蝙蝠的感受還是不同的。

感質可能埋藏在複雜的神經網路中

莊子和惠施的辯論背後探討了意識的本質,也引發人們對於知覺和主觀體驗的一種思考。即使經過數千年的探索,「意識究竟是怎麼產生的?」仍是一個深奧而又複雜的問題,也是所謂的「意識的困難問題(Hard Problem of Consciousness)」。從哲學角度,感質無法透過描述去感受,但從科學上來說,我們無法否認大腦是產生主觀感受的關鍵,這也讓神經科學家們好奇是否能找到感質的神經機制。

英國巴斯大學疼痛研究中心的教授羅傑奥普伍德(Roger Orpwood) 多年來進行感質的理論研究,他認為感質是局部大腦皮質網路訊息處理的結果。這個網路能轉換訊息結構(Information Structure; 訊息在大腦中的物理表現,主要是動作電位的模式)和訊息資訊(Information Message; 感質的基礎)(圖二)。當輸入的訊息結構被網路辨識,而產生訊息資訊,這網絡還可以輸出一個訊息資訊的表徵並進行下一個傳遞與轉換(Structure → Message → Structure → Message…)(圖三)。舉例來說,臭雞蛋的硫化氫(H2S)氣味感質是透過一層一層的網路後產生。 當鼻腔吸入硫化氫氣味分子後,嗅覺系統的訊息結構通過嗅覺神經束傳遞到嗅覺皮質網絡。而傳遞的訊息所獲得的資訊都建立在前一個資訊的基礎上。這資訊從硫化氫的第一階段的辨識內在身份(Inner Identiy),演變為硫化氫的內在形式(Inner Form),到發展成硫化氫的意象(Inner Likeness or Image),也就是硫化氫的感質體驗(圖四)。

知名美國神經科學家,研究意識神經機制多年的克里斯托夫.科赫(Christof Koch),也認為意識不是來自個別大腦區域,而是來自區域內和區域間高度網絡化的神經元。意識相關的神經區域(Neural Correlates of Consciousness (NCC))概念的興起,也希望透過實驗研究的方式來找到產生意識的最小神經集合,並了解哪些大腦的區域是產生意識所不可或缺的。

圖二、當我們看到藍色後,大腦透過訊息結構的模式傳送到視覺皮層 V4 區域。對大腦來說,這就是一種訊息資訊,是我們主觀上看到的「藍色」。圖/frontiersin.org
圖三、網絡或神經元集合中的​​基本訊息處理。輸出訊息結構從被辨識的訊息資訊從輸入訊息結構中形成。訊息(Information)從結構(Structure)到資訊(Message),再到結構。圖/frontiersin.org
圖四、嗅覺感質的產生示意圖。圖/frontiersin.org

結論

莊子和惠施辯論河中的鯈魚是否快樂,以及雙方怎麼知道魚是否快樂,很有趣的帶到了哲學以及神經科學重要的議題。意識到底是什麼?我們能否知道其他人又是其他物種的真正主觀感受?

圖/Pixabay

感質是意識研究中的一個重要議題,它引發了關於意識本質和主觀體驗的哲學和科學辯論。有些人認為感質是生物或腦部運作的結果,而另一些人認為它們是超出物理過程的主觀現象。不論如何,未來仍需要更多的研究來了解意識產生的機制。

參考資料

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YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。

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瀕死大腦的最後波紋——人生跑馬燈的科學證據?
YTC_96
・2023/08/09 ・2578字 ・閱讀時間約 5 分鐘

最後波紋。圖/imdb.com

JOJO 的奇妙冒險中,西撒.安德里歐.齊貝林臨死前的「最後波紋」代表著生者最後的思念與力量,是讓 JOJO 粉痛哭流涕的名場景。最後的波紋看似只是作者荒木飛呂彦大師的創作,沒想到神經科學家記錄了瀕死的人類大腦的活動,發現死亡的當下出現有節律的高頻波紋。這些波形和做夢、記憶回憶以及冥想期間發生的腦電圖相似,也彷彿說明最後的波紋是真的存在!

此外,據說人在彌留時能瞬間看到過往的種種回憶,就像人生跑馬燈般快速回顧一生。這些在生死間徘迴所產生的不可思議現象一直是科學家們感興趣的議題。究竟心臟停止後的瀕死狀態(near-death experience (NDE))和大腦活動與意識狀態的關係是什麼?大腦在瀕死狀態時發生了什麼?這是否又能解釋人生跑馬燈的現象呢?

神秘的瀕死經驗

根據瀕死經驗科學研究的奠基者,且有瀕死經驗科學研究之父之稱的布魯斯.葛瑞森醫師(Bruce Greyson),瀕死經驗是一個深刻的主觀心理經驗,通常發生在接近死亡的人身上,處於嚴重的身體,或情緒危險的情況下。這種體驗超越個人自我的感覺,是一種神聖或更高原則的結合。包括脫離身體、漂浮的感覺、完全的寧靜、安全、溫暖、絕對溶解的體驗和光的存在。又甚至可能經歷包括痛苦、空虛、毀滅和巨大空虛的感覺[1-3]

瀕死體驗中反復出現的常見元素是看到一條黑暗的隧道,經歷明亮的燈光,寧靜祥和的感覺。該圖為荷蘭畫家耶羅尼米斯·波希 (Hieronymus Bosch) 的Ascent of the Blessed。圖/wikimedia

即時記錄瀕死的人類大腦活動

過去認為心臟停止後大腦是低活動的狀態,直到約 15 年前左右(西元 2009 年),才記錄到死亡前電流激增(end-of-life electrical surges (ELES))的現象。 但這些紀錄僅來自回溯瀕死期間的測量值,並不是即時記錄臨終患者腦電圖[4]

大約 10 年前,密西根大學研究員吉莫波吉金(Jimo Borjigin)和其團隊進行老鼠實驗,發現在心臟停止後的前 30 秒,gamma 振盪與 alpha 和 theta 之間的相位耦合在大腦皮質與心臟,以及大腦前端和後端的連接性有增加的現象。這些神經振盪原本都只存在於清醒的生物上,但在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平[5]。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。

第一次在人類大腦進行從瀕死到死亡過渡階段的連續腦電圖記錄,則在去年 2 月發表在「老化神經科學前沿」( Frontiers in Aging Neuroscience)。愛沙尼亞塔爾圖大學的勞爾維森特(Raul Vicente)博士及其同事使用連續腦電圖檢測一名 87 歲的患者癲癇並同時進行治療。雖然很遺憾,最後患者心臟病發作並去世了,但他們測量了死亡前後 900 秒的大腦活動,並調查心臟停止跳動前後 30 秒內發生的情況。結果發現,就在心臟停止的前後,出現了 gamma 振盪、theta 震盪、alpha 震盪以及 beta 神經震盪的變化。這結果就和之前的老鼠實驗相當類似[6]

在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。圖/ Pixabay

瀕死之際大腦活動激增能否解釋人生跑馬燈?

雖然以上的研究說明,人在死亡前大腦會產生類似清醒狀態時才有的腦波反應,但這些證據並不足以證明人生跑馬燈的存在。為了證實這個現象的可能性,之前提到進行老鼠實驗的吉莫波吉金(Jimo Borjigin)在人類使用相同的計算工具來分析腦電圖信號,並關注腦電圖功率的時間動態、低頻和高頻振盪之間的局部和遠程相位-振幅耦合,以及所有頻段的功能性和定向大腦皮質連接。簡單來說,就是想要知道瀕死時人類大腦和意識以及認知功能相關的腦區是否產生變化。

他們對四位已陷入昏迷的病人進行紀錄,在死亡前,兩名在前額和中央皮質區出現廣泛的 beta 和 gamma 波增加。這兩名病人隨後出現了顳葉中反復出現的大型 beta 和 gamma 波活動,並涉及到體感皮質(somatosensory cortex, SSC)。高頻 gamma 波的振幅與慢速 beta 波的相位之間的關聯是發生在背外側前額皮質(dorsolateral prefrontal cortex)和體感皮質之間。更值得注意的是,gamma 波激增的位置是在和意識緊密相關,由顳葉-頂葉-枕葉皮層組成的後皮質熱區(posterior cortical hot zone)[7]

一名 24 歲昏迷婦女在移除呼吸器後的的腦電圖變化。
S1:該婦女有呼吸器維持生命,因心臟驟停引起缺氧損傷。
S2: 開始時移除呼吸機,此時出現高頻和高振幅活動。
患者的最後一次心跳發生在右側的 S11 末尾。圖/National Library of Medicine

受限於道德倫理以及醫學技術,科學家們無法直接驗證瀕死大腦產生的腦波狀態是否就是產生瀕死經驗。但至少能確定的是,哺乳動物的大腦可以在瀕死時產生與增強的意識處理相關的神經關聯。

結論

《論語‧先進篇》子曰:「未知生,焉知死?」雖然孔子曾說,活人的事情道理都還不明白,又怎能清楚死亡是怎麼一回事呢?但探討人在生死間徘徊的現象不僅僅是一個科學問題,更代表著意識研究、臨床應用和倫理議題的突破。

透過更精細且長時間的腦電波紀錄追蹤,有許多證據觀察到在人們跨越生死那一瞬間,大腦會試圖做最後的掙扎。人生在世短短數十載,轉眼間便煙消雲散,瀕死的大腦在跨越生與死那鴻溝之前的體驗也是人生謝幕前的最後一次演出。

從瀕死經驗探討人性的電影-別闖陰陽界(Flatliners)。圖/IMDB

參考資料

  1. Greyson, B. (2000). Near-death experiences. In E. Cardeña, S. J. Lynn, & S. Krippner (Eds.), Varieties of anomalous experience: Examining the scientific evidence (pp. 315–352). American Psychological Association.
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Bruce_Greyson
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Near-death_experience
  4. Chawla, L. S., Akst, S., Junker, C., Jacobs, B., and Seneff, M. G. (2009). Surges of electroencephalogram activity at the time of death: a case series. J. Palliat. Med. 12, 1095–1100. doi: 10.1089/jpm.2009.0159
  5. Borjigin, J., Lee, U. C., Liu, T., Pal, D., Huff, S., Klarr, D., et al. (2013). Surge of neurophysiological coherence and connectivity in the dying brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 14432–14437. doi: 10.1073/pnas.1308285110
  6. Vicente R, Rizzuto M, Sarica C, Yamamoto K, Sadr M, Khajuria T, Fatehi M, Moien-Afshari F, Haw CS, Llinas RR, Lozano AM, Neimat JS and Zemmar A (2022) Enhanced Interplay of Neuronal Coherence and Coupling in the Dying Human Brain. Front. Aging Neurosci. 14:813531. doi: 10.3389/fnagi.2022.813531
  7. Xu G, Mihaylova T, Li D, Tian F, Farrehi PM, Parent JM, Mashour GA, Wang MM, Borjigin J. Surge of neurophysiological coupling and connectivity of gamma oscillations in the dying human brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 9;120(19):e2216268120. doi: 10.1073/pnas.2216268120.
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「基礎科學研究是一種等待意外發現的過程」——專訪神經科學家程淮榮
研之有物│中央研究院_96
・2023/07/21 ・5643字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

認識神經科學家程淮榮

中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他認為從事基礎研究,興趣相當重要,他對神經科學的熱愛程度是每天 24 小時!最初他是熱愛解剖學的醫科生,赴哈佛深造期間,他投入了神經拓撲學領域,探索神經元如何連到正確的對應位置。回臺灣中研院之後,繼續研究與大腦記憶相關的「海馬體」。程淮榮團隊近年發現,老鼠年長之後,雖有新生的神經元,但必須排除其他舊軸突方能形成新突觸,原本存在的記憶會被清除與消失。未來,程淮榮將繼續解開成體新生神經元與海馬體的謎團!

中央研究院分子生物研究所的所長程淮榮,大學就讀醫學系,原本想當外科醫師,又意外轉為神經科學家,只要一談起神經科學就眉飛色舞,對神經科學的熱愛完全溢於言表。圖/研之有物

「研之有物」先前已經報導過程淮榮長期研究的軸突導向(Axon guidance)議題,詳細讀者可以參考這篇〈當神經元遇見真愛!突觸形成的奇妙旅程〉,本文要更進一步談談關於程淮榮個人經歷,以及他最近的研究主題。

(編按:以下以問答形式呈現專訪內容,內文皆為受訪者的第一人稱視角)

一開始先請老師談談您的求學歷程吧~

我在雲林縣虎尾鎮出生,高中前往臺北念師大附中的科學實驗班,後來考上臺灣大學醫學系,至今仍然深深覺得一個二十出頭的小伙子能學習有關人類身體的龐大知識,真是一件相當神奇的事。那時我很喜歡大體解剖的課,大三有一天在臺北忠孝東路等公車,摸著手腕上剛剛學到的九條肌腱, 默念著他們如何拉著手上不同的手指頭, 抬頭看到到站公車車門轉動,突然意識到:「唉呀,這跟手掌的肌腱在牽引肌肉活動好像喔,我們的身體不就像是機械裝置嗎?這個領悟對我的影響很大。」

學習醫學讓我有機會徹底了解自己身體的各種生理構造和功能,以及疾病的成因,收穫很大。身邊的朋友或親戚有什麼疾病往往都會來問我。其實,我和中研院之間的緣分在升大五時就結下了,那時我跟同學一起去找錢煦院士,進入生醫所籌備處當暑期實習生,發現做實驗很有趣。大七開始實習後,原本我的目標是去當外科醫生。當外科醫生需要一點天份、手也要巧,我自認手蠻巧,應該很適合。

既然您很喜歡醫學,也想當外科醫生,為何之後會改變志向呢?

當外科醫師其實蠻有成就感,只要刀開一開,可能不久之後,病患就可以活蹦亂跳。我曾去過顯微骨科醫師的實驗室學習顯微手術實驗,所謂骨科的顯微手術可能就是將腳趾頭接到意外斷掉的手指上,所以我覺得很有趣、很想去學。當時老師還囑咐我,做顯微手術之前不能喝咖啡或茶,我不信邪,想說自己的手很穩,不會有問題吧。沒想到在接兔子耳朵的血管時,在顯微鏡下看到兩隻手都一直不停抖動,從此乖乖遵命。

當外科醫生只需要知道怎麼做手術就好,不過,我很希望知道更多,尤其想了解各種疾病的致病機轉, 心想也許人生還能做一點其他的事,於是決定出國去看看。我很感謝父母都支持我自由的發展,沒有勉強我要留下來開業賺錢。

出國深造期間,您在哈佛大學時曾獲得分子生物學大獎,是什麼研究呢?

哈哈,當初申請哈佛大學時,其實我的讀書計畫是想要以學習發育生物學來發展癌症治療的方法,但後來得獎的題目是神經拓撲學(Neuronal topographic mapping),探討神經元如何依照相對位置連接成一個系統。

視覺神經與大腦對應區域的拓撲圖(Topographic map)。圖/Wikipedia(CC BY-SA 4.0)

這門學問歷史非常悠久, 最早是由 17 世紀初的哲學家和科學家笛卡兒(René Descartes所提出。近代比較相關的一個例子, 是在 20 世紀初,有位神經外科醫生叫做懷爾德·潘菲爾德(Wilder Penfield,經過對於病人的仔細研究,他發現身體的感覺系統和運動系統可以在腦部的對應區域畫出來。而且神經越密集、越敏感的部位如手和嘴唇,在腦部占的區域越大。此外,身體各部位的神經連到腦部相對關係必須維持一樣,一點對一點,也就是所謂的拓撲圖(Topographic map),這樣我們才能正確感知外界訊息並且做出正確的運動反應。

但是,神經連結不是一次到位,一個神經元要經過多次轉接到另一個神經元,最後才連到腦部正確位置。例如外界訊息進入眼睛,透過視神經連到腦部,眼睛接收到右邊視野的訊號必須達到大腦左邊的視覺區。 因此了解這些神經元在發育過程中如何連結,如何維持彼此的相對位置,就是神經拓撲學所要研究的範圍。了解神經元連結的過程很重要,例如:眼科醫師能運用視覺和腦部視覺區的拓撲圖,測試病人兩眼的視野是否正常,判斷可能是哪段神經出問題。

如何證明這些神經元在形成拓撲圖的過程當中可以自己找到正確的連結呢?有位美國科學家羅傑・斯佩里(Roger W. Sperry曾經做了一個非常有名的實驗,他將青蛙眼球取出、切斷視神經,再將眼球在眼眶中旋轉 180 度後放回去。不久後青蛙眼球會再生新的視神經連到腦部,但是由於眼球內的視神經元旋轉了 180 度,但是大腦內的神經元並沒有跟著旋轉,所以這一隻青蛙從此看到的世界是上下左右顛倒:昆蟲在右上方,牠卻朝左下方伸出舌頭!

羅傑・斯佩里的青蛙實驗。圖片上半部是一隻正常的青蛙,不同的顏色表示不同的神經元對應關係,由眼睛(圓形)對應到腦部(橢圓形)。圖片下半部是青蛙眼球旋轉 180 度,可以看到視神經再次連結大腦的點位依然不變,造成青蛙視覺上下左右顛倒。圖/研之有物(資料來源/程淮榮)

的確很神奇!神經元數量這麼多,居然都能連到正確位置。

沒錯,所以很多科學家都想知道,神經系統的拓撲圖是怎麼正確連接的?假設我們請 100 個人排隊,每個人都有意識,聽到指令會依序排好。但神經元沒有意識,如果要靠不同基因下指令連接,人體基因才幾萬個,沒辦法負荷。因此,科學家推測神經元的拓撲圖連結是靠少數分子在不同的神經元上形成不同的濃度來調控, 也就是所謂的分子梯度(Molecular gradient),這樣只需少數幾個基因即可。

例如,從眼睛到腦部有成千上萬個神經元需要連接,如果有一種分子在每個生長錐上的濃度不同,從 1、2、3 到 100,與之對應的樹突上的分子濃度也是 1 到 100,假設連接指令是將雙方濃度加起來等於 101,就可以讓生長錐的 100 接到樹突的 1,接下來 99 接到 2,98 接到 3……以此類推,就能讓神經元按正確的對應位置連接。我在哈佛時就是找出這個關鍵分子而獲得北美 Pharmacia 生物技術與科學獎(Pharmacia Biotech & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology)。

您離開哈佛後,接下來仍持續投入神經科學研究嗎?

是的。我先是到美國加州大學舊金山分校和史丹佛大學做博士後研究,接著到美國加州大學戴維斯分校待很長一段時間,做過許多神經科學相關的研究,像神經軸突連結如何形成(Axon guidance)、神經系統的剪枝(Pruning)等。上課時為了讓學生對神經科學產生興趣,常絞盡腦汁思考如何用比喻或故事說明。

近年回到臺灣後,接任中研院分生所的所長,雖然常要處理繁瑣的行政事務,但對我來說,這是不一樣的人生挑戰,也覺得很幸運。因為中研院分子生物研究所是全臺灣最好的,可以跟一群優秀的科學家一同研究討論,是非常難得的經驗!我也重新建立起自己的實驗室,延續在加州大學戴維斯分校進行的海馬體研究。

什麼是海馬體(Hippocampus)呢?它的功能是什麼?

我來介紹一下。神經科學史上曾有一個著名病人叫做亨利・莫雷森(Henry Molaison,生前為了保護隱私稱為 H.M.)。由於他年輕時會發作嚴重的癲癇,醫師認為可能是海馬體異常放電而引起,因此將他兩側的海馬體都切除,結果發現他的記憶從此受到影響。他記得小時候住在舊金山的街道名稱,卻不記得昨天發生的事,此時科學家才知道原來海馬體對學習與記憶有重要影響,負責將短期記憶轉譯為長期記憶。

神經系統最重要的功能之一就是記憶,神經連結需要持續存在到生物體死亡,我們才會記得過去發生的事情並避免再次犯錯。如果所有的神經細胞不斷更新,神經連結也消失,那麼記憶會完全消失,我們就無法回憶過去的經驗。

不過,現在研究已發現,成年老鼠的海馬體有個區域稱為齒狀回(Dentate gyrus),仍然會長出新的神經元,這現象稱為成體神經新生(Adult neurogenesis)。至於人類海馬體是否也具有神經元不斷新生的能力,目前科學家的觀點尚未達成一致,仍需進一步研究。

老鼠海馬體橫切面上的齒狀回結構,如紅框標示,齒狀回區域在老鼠成年之後依然會長出新的神經元。圖/Wikipedia

您是研究海馬體的哪個方面呢?

我很好奇的是,實驗鼠的海馬體除了新生神經元區域之外,其他部位的神經元都是存在很久的神經網路,運作也正常。這些新生神經元是如何整合進入一個成熟的神經網路,且不會影響到原有運作呢?這就好比一群孩子要進入大人的群體與他們牽手,最後融入他們的社會。

我們發現到一些有趣機制:如果是 3 個月大的老鼠(相當於人類 20 歲左右),這時原本神經元長出樹突棘的能力高,新生神經元可以直接與之形成突觸;或是趕走其他佔位置的舊軸突,以形成新突觸。但如果是 18 個月大的老鼠(相當於人類 70 歲左右),長出樹突棘的能力下降,新生神經元就只能踢開其他軸突,才能形成新突觸。

這代表,年紀大時,新生神經元唯有踢走其他軸突才能形成新突觸,原本存在的記憶會被清除與消失。年紀小時,新生神經元即使不用踢走其他軸突,仍有機會形成新突觸,記憶力比較強。

此外,我們團隊觀察到,年輕老鼠的新生神經元到完全整合進入成熟的神經網路需要 8 週時間。不過,如果齒狀回一直持續新生神經元,海馬體是否會隨年紀而變越來越大?或者有些神經元會凋亡?這是我接下來很想要破解的謎團。

老鼠腦部齒狀回區域,新舊神經連結的示意圖。圖中左側像一束束小草的是成體新生神經元。圖中右側的接觸點,綠色為成體新生神經元軸突;灰色是舊有神經元軸突;紅色是 CA3 錐體神經元,這種神經元形成樹突的能力會隨年紀增長而下降。程淮榮團隊發現,年輕老鼠可以直接形成新的突觸,但是年長老鼠則只能排除舊有突觸,去掉舊有記憶,方能建立新連結。圖/研之有物(資料來源/程淮榮)

神經科學研究時通常都用老鼠做實驗嗎?

為了解釋特定生命現象或機制,由科學家廣泛採用且研究詳盡的生物,稱為模式動物。我過去曾經使用過的模式動物有線蟲、雞胚、老鼠和雪貂等。線蟲的神經數量少,每根神經、每個軸突都能看得很清楚。雪貂的體型較大,常用來作視覺和電生理研究。雞胚可以透過控制環境溫度,讓胚胎生長或停滯。老鼠的基因則跟人比較相近,但養起來很花時間。

各種模式動物有不同特性,適合不同的研究目的,目前我有許多研究都用老鼠來做。雖然了解人類神經系統是最重要的事,但科學家很難直接用人類做實驗,因此這些模式動物對人類的貢獻非常大,相當重要。

程淮榮團隊使用過的模式動物有:雞胚、線蟲、雪貂、小鼠。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia、Unsplash)
程淮榮實驗室的小鼠,腦部已連上可輸出訊號的介面。圖/研之有物

我認為,基礎科學研究是一種等待意外發現的過程,這點跟應用科學研究不大一樣。我常鼓勵學生做實驗不要怕重複,要持續不斷去做。我以前喜歡做解剖,相同實驗會一直重複做,因為不斷重複去做才可能有意外發現。

例如某次實驗原本以為結果會跟之前一模一樣,卻突然發現有某處不一樣!我喜歡稱之為 Eureka Moment(恍然大悟的時刻),據說是阿基米德在浴缸洗澡時領悟分辨王冠真偽方法而大喊「Eureka!」。另一個相關名詞是 Serendipity,是指「意外發現」,代表沒辦法計畫的偶發事件,我也很喜歡。

基礎研究最棒的獎勵大概就是這意外發現的時刻,雖然我不過碰上兩、三次大的意外發現而已,但每次碰到就覺得無比開心!只是這感覺有時很難說明,要自己親身體驗才知道。

另外,我認為興趣很重要,並不是每個人都適合做基礎研究、當科學家。人人都是獨立個體,腦袋都不一樣,尤其這世界變化得很快、很難預測未來,因此,最重要的是去發掘自己的能力,找出擅長做的事。那什麼才是喜歡做的事呢?就是幾乎 24 小時都會想到它,甚至連睡覺都夢到,不會說下班五點後就不想它。如果人生可以一直做自己喜歡的事,那就是最幸運的事了!

程淮榮認為,喜歡做的事就是幾乎 24 小時都會想到它,如果人生可以一直做自己喜歡的事,那就是最幸運的事了! 圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook