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人類可能愛上機器人嗎?機器人能否學會愛與感受?

PanSci_96
・2019/06/07 ・4395字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 551 ・八年級
  • 文/Te-Yi Hsieh,現為英國University of Glasgow 博士生,主修 Neuroscience and Psychology。研究領域介於心理學、機器人學、神經科學的交界處。欲知更多研究相關資訊可關注:http://www.so-bots.com/
    Twitter: @TeYiHsieh

人工智慧(artificial intelligence,AI)、機器人絕對是近年最火紅的話題之一。人們開始意識到科幻電影裡的場景可能即將在現實生活中發生,一則以喜一則以憂。喜的是科技進步帶來的便利性,例如,機器人也許能補足老年化、少子化社會,照顧者短缺的問題;憂的是,機器人會搶走我們的飯碗,甚至,有些人開始擔心智慧爆炸(intelligence explosion)註1的極端情境。

從社會的層面來看,這些似人非人的機器人,究竟會在我們生活中扮演怎樣的角色?當它們擁有人類的外型、語言、甚至情緒表達,我們會只視它們為無生命的機器、工具嗎?這個問題,我們可以從 2001 年的電影《A.I. 人工智慧》(A.I. Artificial Intelligence)談起。

電影《A.I. 人工智慧》。圖/IMDb

人類能夠愛機器人嗎?《A.I. 人工智慧》

電影《A.I. 人工智慧》描述一個科技高度發展的未來世界(對現代來說仍是未來),一家機器人公司研發出第一個懂得「愛」的機器人小孩──大衛。在此同時,該公司的員工亨利與太太莫妮卡,正面臨親生兒子馬丁因絕症而冷凍睡眠的絕望中。這樣的家庭悲劇讓亨利成功為公司選中,成為這個新型機器人小孩的第一位使用者。

太太莫妮卡起初是憤怒且強烈反對。「沒有任何東西能取代我們的孩子!」她對亨利大吼。但日子一天天過去,大衛極盡真人的外貌、行為、情緒反應讓莫妮卡很難只把大衛當作一個「機器」對待,加上自己深知親生兒子馬丁也許永遠無法甦醒,莫妮卡開始放下心中的抗拒感,再次歡笑、重拾「當一位母親」的快樂。然而,這將是一個不可逆的決定,機器人小孩對特定對象的愛無法刪除,無法重灌,要是收養者事後反悔,機器人只能被送回原公司銷毀。

正當大衛要在新的家庭展開生活時,意想不到的事發生了──莫妮卡與亨利的兒子馬丁的病情好轉,並從冷凍中甦醒。馬丁返家後為整個家帶來了不定時炸彈。人類的手足、同儕之間都時常互相較勁了,更何況是人機之間。馬丁打從心底認為大衛不配分散媽媽對他的愛。而大衛雖然僅是單純想得到母親的愛,卻不懂人類世界複雜的社交方式,無心之間做了許多傷害媽媽、傷害馬丁的行為。最終,莫妮卡、亨利為了保護兒子的安全,做出了棄養的決定。

機器人男孩大衛。圖/IMDb

就在莫妮卡即將載大衛回公司銷毀的前一刻,她心軟了,她打開車門,叫大衛快逃往樹林,遠離人群、不要被任何人類抓住、不要被銷毀。

「問題不是製造學會愛的機器人,真正的問題是⋯⋯人類能不能愛它們?」

機器人是否「為人」,標準在哪?

機器人能不能學會愛、有沒有感受力、有沒有意識?這可以是一個難以得到共識的哲學思辨。首先,何謂愛?何謂感受?何謂意識?科學家目前對人類的意識如何運作、在腦中的神經活動中如何產生都爭辯不休了註2,我們如何輕易定論機器人有沒有辦法擁有意識、學會愛呢?

根據心理學家 Haslam、 Loughnan、 Kashima 與 Bain(2009)所進行的大眾實際調查,以及其形成的理論,一個簡單的答案是:機器人也許可以學會情緒「表達」,但它們沒有「情緒感受力」。

Haslam 及同事透過一系列調查研究,試圖找出「為人」(humanness)與「去人性化」(dehumanization)之間的界線。換句話說,找出有哪些重要因素,讓我們判斷一個對象「為人」;相對的,當沒有這些重要因素時,我們會把此對象判斷為非人。他們進行一連問卷調查研究,以及內隱聯結測驗(implicit association test,IAT)註3,測量參與者對四大類對象──人、機器人、動物、超自然事物──的想法及態度,並藉由比較「人」與「非人」對象的看法,歸納出哪些特質、心理狀態是專屬於「人」這個概念的。

結果發現,不管在東、西方的文化中,人們對「為人」的概念主要由兩個面向組成:

一是「人類天性」,包含有生命及無生命體本質上不同的所有特質,如情緒力(emotionality)、欲望(desire)、好奇心(curiosity)、自主行為能力(agency)等;

二是「人類特殊性」(human uniqueness),包含邏輯思考、推理等的認知能力,以及受社會、文化影響下的特質,如禮貌(politeness)、勤勉正直性(conscientiousness)等。

缺少「人類天性」的特質,一對象會變得冷酷、機械化;而缺少「人類特殊性」的特質,一對象會趨近於動物。因此,人類與機器人的主要差異在於「人類天性」。機器人可以擁有「人類特殊性」,可以推論、理性思考;但不具有「人類天性」,無法感知情緒、產生自主欲望。

機器人也許可以有非常似人的外表、擬真的社交互動註4。但就本質上而言,它們的情緒表達再真實,都不是因為真的「感覺到」這些情緒而做出外顯反應,而是被設計、製造而得以如此。

機器人可以擁有人型的外表、情緒,但終究沒有感受(experience)的能力。圖/ Unsplash )

既然我們認為機器人實際上無法感受、沒有痛覺、不會真的有負面情緒,為何電影《A.I.人工智慧》中莫妮卡會忍不下心將大衛銷毀?難道只是電影劇情需求嗎?不盡如此。從目前人機互動(human-robot interaction)的眾多實驗結果來看,我們對待機器人確實會比對待電腦、家電等機器時,有更擬人的互動,尤其是當機器人具有擬人特質時(例如外貌、情緒)。

人會同情機器人?

Seo 與同事設計的研究 (2015) 中,受試者需要與機器人 Nao 合作進行遊戲。在遊戲進行數分鐘後,Nao 開始出現一些故障的跡象(這當然是實驗者事先設計好的),像是動作、說話變得不流暢等等,這樣的故障會隨著時間越來越明顯。而在 Nao 出現故障的狀況後,它會表現出害怕跟擔憂的樣子,並向受試者說它很擔心實驗者發現它故障,會把自己的記憶消除、它不希望忘記跟受試者玩遊戲的快樂回憶。然而最終,實驗者還是出現、並在受試者面前把 Nao 更新了,更新後的 Nao 會展現完全不同的說話方式跟特質(這是為了讓受試者相信記憶真的被消除了)。

在這一連串的情境之後,受試者接著會填答一些問卷、回答他們在實驗中的感受。

Nao 機器人。圖/ Photo Pin

結果顯示,人們確實會對這個 Nao 產生同情、同理的情緒,有些人甚至替 Nao 向實驗者求情。

然而該研究並沒有直接比較人們對機器人、人、非擬人機器(如電腦)的反應,再者,自陳式問卷一直是被受質疑的測量方式。因此,目前已有很多神經心理學家,使用腦造影技術如「功能性磁振造影」(functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI)來了解我們與機器人互動時大腦的活動。

在我們腦中比機器更接近人,但仍不是人

如 Krach 與其同事(2008)的研究,他們透過 fMRI 的技術發現,人們腦中掌管「心智理論」(the Theory of Mind,ToM)註5腦區──主要包含內側前額葉皮質(medial Prefrontal Cortex, mPFC)與顳頂葉接合(temporoparietal junction,TPJ)──在與擬人機器人互動時,活化程度會比與機器手臂、電腦(不具人型外表)互動時高。但仍比不上與真實人類對象互動時的大腦活動。

換言之,機器人似人的外表,會讓我們的大腦認為它們—某種程度上──是具有心智(mind)的。機器人對我們來說,不會完全等同於電腦、手機等沒有擬人特質的機器,但也不會對待它們(機器人),全然像對待其他人類一樣。

然而,不同證據在 Chaminade 團隊(2012)的研究中也被發現了。Chaminade 與同事比較了受試者面對人、機器人、電腦等不同對象時的大腦活動狀態,卻發現負責心智理論(ToM)的腦區只在與人互動時有顯著的活動。

支持不同假說的結果存在於目前文獻中,尚無法達成一個定論。這或許是因為此領域的新穎性,我們需要更多的「重複驗證研究」(replicate study)來確立一個現象的真實性,加上不同研究者使用的機器人、作業、研究環境、指導語有些不同,都可能為研究結果帶來變數。可以確定的是,此領域的研究結果將會相當可期,AI 機器人等科技在未來社會的利用,可說是一個相當確立的趨勢。從心理學、神經科學的角度來看人機互動,不但對機器人設計能帶來幫助,同時也使我們更了解人腦的認知運作方式。

AI 機器人等科技在未來社會的利用,圖/銀翼殺手2049@IMDb

大衛最後實現願望了嗎?

說到這裡,也許有些讀者還相當在意,《A.I. 人工智慧》中機器人小孩大衛最後到底怎麼了?大衛被放逐後,踏上了旅程尋找木偶奇遇記中的藍仙女,希望她能把自己變成一個真實的男孩,因為大衛深信,唯有這樣才能真正得到母親的愛。然而這個心願當然沒有實現,兩千年過後,地球已完全結冰、人類也已滅亡,外星人挖出了冰層中的大衛,欣喜於發現這個相當「原始」的機器人的同時,也決定為大衛完成心願──讓母親莫妮卡重生,但只能存活一天。在這得來不易的一天中,大衛終於得以享受專屬於母子的快樂時光,沒有亨利、沒有馬丁。夜幕將至,母親即將再度陷入永恆長眠之際,對著他輕輕說:「我愛你,大衛,我一直很愛你。」大衛流下眼淚,彷彿長久以來的願望終於實現,也終於能隨著母親,一同長眠。

這樣有些令人惆悵的結局似乎也透露著,要機器處理人類的感情訊息何其困難(很多時候我們自己都無法理解了!)母親當然是愛著他的,但大衛直到最後一刻才明白。

以現在的技術,人類也許還無法製造出像大衛一樣,可以如此自然互動的社交機器人,但如果有一天我們的科技做到了,你會如何看待這些乍看與真人無異、但本質上截然不同的對象呢?

  • 註 1:智慧爆炸(intelligence explosion)意指當人工智慧學會自我進化,其所擁有的智能將在極短的時間內超越人類所擁有、所能控制的情況(參考資料 1)。但也有意見主張智慧爆炸不可能出現(參考資料 2)。
  • 註 2:有興趣了解神經心理學家關於「意識」的理論,可見參考資料 3 為一例。
  • 註 3:「內隱聯結測驗」最早由 Greenwald 及其同事(1998)提出,是一種藉由測量受試者對特定詞組的反應,來得知其內隱態度的測量方式。此方法,相較於自陳式問卷,較能排除受試者想符合社會期許所造成的答題偏誤。
  • 註 4:雖然這目前仍是非常難以達到的境界。人類的社交活動,仔細分析下來其實非常複雜且精細,包含了各種大大小小的社交線索。更有一派說法認為,人類大腦的認知能力遠超越其他物種就是為了應付複雜的社交場域—詳見參考資料 5。
  • 註 5:「心智理論」意指在瞭解他人的心智狀態的功能。例如,站在別人角度思考、同理他人,都是會使用到心智理論的情境。

參考資料

  1. Ted Talk「人工智慧的長期未來
  2. The implausibility of intelligence explosion
  3. Graziano, M. S., & Webb, T. W. (2015). The attention schema theory: a mechanistic
  4. account of subjective awareness. Frontiers in Psychology, 06. doi:10.3389/fpsyg.2015.00500
    Haslam, N., Loughnan, S., Kashima, Y., & Bain, P. (2009). Attributing and denying humanness to others. European Review of Social Psychology, 19(1), 55–85.
  5. Adolphs, R. (2009). The Social Brain: Neural Basis of Social Knowledge. Annual Review of Psychology.
  6. Seo, S. H., Geiskkovitch, D., Nakane, M., King, C., & Young, J. E. (2015). Poor thing! would you feel sorry for a simulated robot? Proceedings of the Tenth Annual ACM/IEEE International Conference on Human-Robot Interaction – HRI ’15. doi:10.1145/2696454.2696471
  7. Krach, S., Hegel, F., Wrede, B., Sagerer, G., Binkofski, F., & Kircher, T. (2008). Can machines think? Interaction and perspective taking with robots investigated via fMRI. PLoS ONE, 3(7), e2597. doi:10.1371/journal.pone.0002597
  8. Chaminade, T., Rosset, D., Da Fonseca, D., Nazarian, B., Lutcher, E., Cheng, G., & Deruelle, C. (2012). How do we think machines think? An fMRI study of alleged competition with an artificial intelligence. Frontiers in Human Neuroscience, 6. doi:10.3389/fnhum.2012.00103

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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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