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奈米藥物突破血腦障壁!腦癌治療新希望

劉馨香_96
・2019/01/16 ・1930字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 586 ・九年級
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在戲劇的套路中,男主太健康好像說不過去,如果患的是很容易治癒的病,則少了那種淒美的感覺。這時候,就是編劇好朋友──「膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)」上場的時刻了!

膠質母細胞瘤是腦部最常見的一種惡性腫瘤,它的生長速度快、具有侵襲性,使外科手術難以將腫瘤摘除乾淨,即使合併化療和放射線治療,目前患者的五年存活率仍低於 5%,非常致命。去年(2018)八月,美國資深參議員馬侃(John McCain)就是因為膠質母細胞瘤而離世。

當我們在治療這種癌症時,會遇到各種阻礙,其中一個可怕的卡關處,正是我們血管中的血腦障壁(blood brain barrier)。

大腦圍牆,阻擋病菌也擋下藥物療效

天啊!血腦障壁是什麼可怕的大魔王?故事還得從血液中說起……

我們的血液運送著各樣的養分、廢物、血球細胞與氣體等等物質循環全身,並在微血管與組織進行物質交換。一般微血管的內皮細胞之間會有間隙,讓物質能快速地進出微血管,然而大腦微血管的內皮細胞緊密排列,外部包覆著星狀膠細胞(astrocyte)的終足,這種特化結構只能讓氣體、葡萄糖、胺基酸等小分子通過,分子量較大的物質則被阻擋在外,形成大腦與外界的隔離,而這種隔離,便是血腦障壁。

雖然血腦障壁阻絕了外界的病菌、有害物質入侵大腦。然而當大腦內部生病時,它也會使藥物不能抵達腦部、產生療效

腦部微血管內皮細胞排列緊密,外部包覆著星狀膠細胞(astrocyte)的終足。圖/wiki

目前膠質母細胞瘤可用的化療藥物為帝盟多(Temozolomide),雖然有較好的血腦障壁穿透性,不過有 45-70% 的病人會因為癌細胞產生抗藥性而失效。因此,想辦法開啟血腦障壁將適合的化療藥物送入腦部組織,是改善腦瘤治療的一線希望。

中研院生醫所謝清河研究團隊發表研究指出,在小鼠實驗中,靜脈注射極低劑量(每克體重注射 1.5 ng)的血管生長因子(VEGF)能夠鬆脫細胞間隙,短暫開啟血腦障壁兩小時,讓血液中的奈米粒子、造影劑、抗體和微脂體化療藥物進入腦部的程度提高約 3.5 倍。

謝清河研究員簡報。圖/中研院提供

為了進一步驗證此項技術是否能應用於惡性腦瘤的治療,研究團隊將人類的膠質母腫瘤細胞植入基因轉殖免疫不全的小鼠大腦中作為實驗模型。研究發現:注射 VEGF 後,帝盟多穿透血腦障壁的量並沒有提升,另一種化療藥物──微脂體小紅莓(LipoDox)則提高 13.6 倍。微脂體小紅莓殺死癌細胞的能力是帝盟多的三倍,在血液中的半衰期還相當長,只要多開啟幾次血腦障壁,藥物就能再度進入腦部、不用額外增加藥量,是個適合搭配開起血腦障壁的化療藥物。

經過多次試驗,研究團隊發展出有效的多段式療程:

注射 VEGF 45 分鐘後,給一次微脂體小紅莓,之後每隔 3 小時再注射一次 VEGF,總共注射三次。

經過多段式療程的小鼠沒有產生明顯副作用,腫瘤迅速縮小且平均壽命相對於未注射 VEGF 的小鼠從 60 天延長到 80 天。

研究示意圖。圖/中研院提供

不過 VEGF 雖然能增加血管通透性,卻也會促使血管內皮細胞增生與爬行,形成新的血管系統(血管新生,Angiogenesis),是癌細胞擴散與轉移的關鍵。為了治療腦瘤而使用 VEGF 開啟血腦障壁,會不會反而使腦瘤加劇呢?對此疑慮,謝清河表示由於 VEGF 劑量極低,作用時間也很短暫,因此不易產生血管新生作用,在實驗結果中也沒有觀察到任何血管新生和癌細胞轉移的現象。

血腦障壁在維持大腦生理平衡與神經系統保護功能上扮演關鍵角色,打開血腦障壁太久可能讓危險物質進入大腦產生傷害。因此,謹慎拿捏出適當的 VEGF、藥物的劑量與注射時間,是確保療效與安全性的關鍵。相較於過去對開啟血腦障壁的其他研究,謝清河認為團隊的研究清楚提出詳細的療程設計,並且具有安全性是該研究的突破所在。

謝清河表示,此研究起源於六年前意外發現 VEGF 會造成全身血管滲漏,尤其是腦部組織特別嚴重,因而突發奇想開始進行將化療藥物輸送至大腦的研究。沒想到後來他在美國的博士論文指導教授 Dr. Alec Clowes 竟也罹患腦癌,原本希望研究結果能幫助老師,可惜老師已經在三年多前離世。本項技術已申請專利,他將與團隊繼續努力,加速進行人體臨床試驗,把對老師的感謝化為大愛,造福更多惡性腦瘤患者。

  • Lundy, D. J., Lee, K., Peng, I., Hsu, C., Lin, J., Chen, K., … Hsieh, P. C. (2018). Inducing a Transient Increase in Blood–Brain Barrier Permeability for Improved Liposomal Drug Therapy of Glioblastoma Multiforme. ACS Nano. doi:10.1021/acsnano.8b03785
  • 第一作者藍迪尉(David Lundy)為中研院生醫所前博士後研究員,現為臺北醫學大學助理教授,研究團隊成員除生醫所李庚融等研究人員外,還包括臺大醫院外科田郁文醫師。
  • 本文部分改寫自中央研究院生物醫學科學研究所新聞稿,原標題為〈腦癌患者福音!突破血腦障壁防護罩 成功輸送奈米藥物開啟腦癌治療之鑰〉
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劉馨香_96
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生科系畢業,喜歡腦、神經與心智。

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【科基百科】恙蟲病:咬一口讓你病
PanSci_96
・2020/07/29 ・861字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 472 ・五年級
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天氣開始變熱,大家紛紛出門踏青之際,就會開始出現「恙蟲病」的案例。尤其是清明連假與暑假旅遊旺季,容易成為臺灣的恙蟲病(Orientia tsutsugamushi)流行高峰。

恙蟲病是怎麼來的?

恙蟲病是經由帶有立克次體的恙蟎(Mite)──也就是病名所說的「恙蟲」──叮咬而感染。在臺灣的恙蟲病,病媒主要是地里恙蟎Leptotrombidium deliense)。立克次體是種細菌,卻需靠寄生在細胞中才能進行複製(有點像病毒),在臺灣立克次體會引發的疾病主要有恙蟲病及地方性斑疹傷寒(Rickettsia typhi

恙蟎幼蟲會停留於草叢中,伺機攀附到經過的動物或人身上;帶有立克次體的恙蟎幼蟲叮咬宿主,就會經由其唾液使宿主感染恙蟲病,不會直接由人傳染給人。如果進到較為荒僻的地區,就較有機會接觸到傳染源的恙蟎。

恙蟲病有哪些症狀?

恙蟲病的潛伏期通常為 9 至 12 天,感染後主要症狀包括持續性高燒、頭痛、淋巴結腫大等。約發燒一週後,皮膚出現紅色斑狀丘疹。恙蟎叮咬處通常會出現無痛的皮膚焦痂(eschar)。

恙蟲病如未經妥適治療,死亡率可高達百分之六十,但經治療死亡率小於百分之五。

該如何預防恙蟲病?

就如同剛剛所提,恙蟲病是要被恙蟎幼蟲叮咬才會受感染,因此「不要被咬」就沒事了。

盡量避免進到荒郊野外草叢間,而非得要郊外踏青的時候,建議穿著淺色長袖衣褲;皮膚裸露部位塗抹具有效成分的防蚊藥劑,如敵避 (DEET) 或派卡瑞丁 (Picaridin) 成分的防蚊藥劑。離開草叢後儘快沐浴且換洗全部衣物,以減少恙蟎叮咬的機會。

如果進行野外活動後,出現疑似恙蟲病的症狀:頭痛、高燒等,則需立即前往醫院診所,並且告知醫師相關活動史以進行治療,以免延誤就醫而導致病情惡化。

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水稻也怕雨下不停:該如何挺過淹水逆境?
PanSci_96
・2019/03/08 ・1276字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 600 ・九年級
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雨下不停怎麼辦?水稻雖然長在半水半土的水田環境,然而,如果秧苗被「滅頂」太久,仍會因缺氧而死。因此,每次颱風或豪雨來襲,總是讓稻農們特別憂心,深怕水患帶走長期耕耘的心血,也恐造成臺灣稻米產量的損失。

中央研究院農業生物科技研究中心施明哲特聘研究員,與生物化學研究所何孟樵助研究員合作,結合植物生理學及生物物理學,找到水稻偵測、啟動對抗淹水逆境的機制,並發現其中的關鍵蛋白質─SUB1A-1如何不被氧化分解,進而保護水稻挺過淹水逆境。此研究成果有助進一步掌握水稻的抗淹水機制,並已於今(2019)年2月初刊載於《美國國家科學院院刊》(PNAS)。

為了對抗淹水逆境,部分在來米品種會仰賴一個名為SUB1A-1的重要蛋白質求生。帶有這個蛋白質的水稻就算遭遇淹水,仍可以泰然處之。如同一隻進入冬眠的熊,稍稍暫停生長、保存能量,等待大水退去的一天。即便淹水的時間長達兩個星期,只要大水退去,秧苗依然能繼續生長。

SUB1A-1的發現,讓稻農更有信心面對淹水,但令研究人員好奇的是,SUB1A-1究竟如何啟動水稻細胞中的抗淹水功能?

何孟樵助研究員表示,本研究首要發現,當水稻遭遇淹水逆境時,其細胞內的SUB1A-1是其實只是一系列「抗淹水機制」的開始。因為SUB1A-1會啟動另外兩個重要的蛋白質,名為ERF66與ERF67。透過這兩個基因作用,還會再進一步啟動更多相關基因,進入抗淹水的「緊急狀態」,幫助水稻度過水患。

更重要的是,研究團隊證實,在ERF66與ERF67這兩個轉錄的蛋白質序列中,有一段特殊的「降解決定區域(N-degron)」,就像內建一台淹水警報器,可以偵測水稻是否已遭遇淹水,並決定要不要啟動對抗淹水的應變機制。

在一般情況下,降解決定區域會與細胞內的氧氣發生氧化作用,進而讓ERF66與ERF67都被分解消滅;但是,一旦秧苗被大水滅頂,細胞內形成了「缺氧」的環境,便因為該區域不再發生氧化作用,ERF66與ERF67得以繼續運作,啟動後續的抗淹水基因群,幫助水稻挺過淹水逆境。

研究團隊推測,水稻即是仰賴此一「SUB1A-1/ERF66/ERF67系統」,感測淹水所造成的缺氧環境,進而啟動體內相關的抗淹水機制。

研究團隊也推測,SUB1A-1蛋白質,是藉由其自身特殊的3D立體結構,將其降解決定區域遮蔽起來,使其不會被氧化、分解。除了在淹水時啟動稻米的保護機制,而在非淹水的時候,SUB1A-1也同樣利用這個特殊的結構,讓自己持續運作,幫助稻米對抗乾旱、活性自由基、缺光等其他的環境逆境。

現今的氣候變遷大大增加未來糧食危機的可能,過去研究雖已發現SUB1A-1可有效幫助水稻抗淹水,但對其機制卻不了解。本次研究團隊進一步發現,SUB1A-1獨特的抗淹水方式,將有助於了解水稻是如何應對淹水逆境而存活,甚至,可以用來找尋其他經濟作物是否有同樣的抗淹水機制,並對其生長、抗逆境有更精準的掌控。

  • 本篇論文已於2月5日刊載於《美國國家科學院院刊》(PNAS),文章標題為:Regulatory cascade involving transcriptional and N-end rule pathways in rice under submergence。本研究由本院、科技部與臺灣蛋白質計畫支持。
  • 本文改寫自中研院新聞稿
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臺大獸醫研發動物用奈米疫苗,有效預防冠狀病毒
活躍星系核_96
・2016/08/24 ・803字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 637 ・十年級
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  • 圖/台灣大學新聞稿

動物用疫苗市場乃各大生技藥廠兵家必爭之地,每年全球之市場規模可達數十億美元,近年來更由於人畜共通傳染病頻傳,讓預防與維持動物健康成為了公共衛生領域的重要議題。

冠狀病毒對全球人畜之威脅

其中,冠狀病毒正是發生於人類與動物高致死率疾病的頭號元兇,例如 2003 年發生的嚴重急性呼吸症候群(SARS),以及 2012 年始於中東地區、隨後蔓延至全世界的中東呼吸道症候群(MERS);而禽類的冠狀病毒則會讓肉雞、蛋雞及種雞等引發支氣管炎、肺炎、腎衰竭等症狀,甚至造成輸卵管病變導致雞隻的「不孕」,讓臺灣及全世界的雞農蒙受重大經濟損失,因此,研製效果良好、成本低廉的動物用疫苗為產學界一致努力的目標。

圖片來源:Compassion in World Farming@flickr, bu NC 2.0
圖/Compassion in World Farming@flickr, by NC 2.0

台大獸醫系運用奈米科技打造疫苗

本次創新研究是由臺大獸醫系陳慧文老師實驗室學生黃湞鈺、林舒怡、方紫珣、許宸瑄共同參與,並與中央研究院生醫所胡哲銘博士主持之奈米醫學實驗室合作完成。研究團隊突破傳統病毒疫苗製作之框架、跨領域運用奈米科技,以奈米金顆粒與冠狀病毒棘突醣蛋白結合,開發出人工合成的類病毒顆粒(synthetic virus-like particles)。

此顆粒在形態與特性上,與原態之冠狀病毒非常相似,能模擬病毒、在動物體內誘發免疫反應。研究團隊先以小鼠模式,證明此顆粒能成功被免疫系統辨識並活化抗體生成,再進一步使用無特定病原雞隻的冠狀病毒感染模式,證實此合成的類病毒顆粒能有效增強雞隻的抗病毒免疫反應、降低臨床症狀、阻斷病毒於組織中的複製,效果優於傳統的次單位疫苗與不活化疫苗。

研究團隊以前瞻跨領域的生物科技開發出新式奈米疫苗,其製備過程簡單快速,能降低成本、符合動物用藥的市場需求。此研究已於 2016 年 8 月 15 日刊登在 Biomaterials 期刊。

本文改寫自台灣大學新聞稿。

原始論文:

  • Synthetic Virus-like Particles Prepared via Protein Corona Formation Enable Effective Vaccination in an Avian Model of Coronavirus Infection. Biomaterials. doi:10.1016/j.biomaterials.2016.08.018 (2016)
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia