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這個會議結束之前,所有人都不准做實驗!管控生物危害的「厄西勒瑪會議」──《基因:人類最親密的歷史》

時報出版_96
・2018/08/10 ・4760字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 556 ・八年級

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編按:泛科學八月選書《基因:人類最親密的歷史》,從家庭病史出發,作者穆克吉細數百年間數以百計的科學家如何前仆後繼,破譯遺傳基因這項生命之謎;從近兩百年前在修道院裡發覺遺傳學邏輯,一路到接近基因治療的今日;既介紹遺傳基因的核心概念,亦一窺漫漫科學長河如何前進與掙扎。

人生起伏就像潮起潮落,
趁著高潮勇往直前,就可以功成名就;

若不能把握時機,人生旅程就會駛向淺灘,陷入悲慘絕境。
我們現在正在滿潮的海上。
──莎士比亞《凱撒大帝》(Julius Caesar)第四幕,第三景

我相信所有成年科學家都具有私下愚弄自己的必要權利。
──西德尼.布倫納

當心!生物性危害就在眼前!

一九七三年一月,埃里切之行的數月後,伯格決定在加州召開一場小型研討會,討論大家對基因操控技術日益增進的憂慮。會議在厄西勒瑪(Asilomar)的太平洋樹林(Pacific Groves)會議中心舉行,離史丹福約八十哩,是坐落在蒙特瑞灣(Monterey Bay)岸邊的幾棟建築。各學科的科學家,如病毒學家、遺傳學家、生化學家與微生物學家等齊聚一堂。這次的會議後來被伯格稱為「厄西勒瑪第一次會議」,雖然吸引了很大的興趣,卻並沒有提出什麼建議。

圖/Ron Cruz@flickr

會議主要的內容是生物安全(biosafety),大家踴躍地對於使用猿猴病毒 40 和其他人類病毒發言。伯格告訴我,「那個年代,我們還在用嘴吸取病毒和化學物質。」他的助理瑪麗安.狄克曼(Marianne Dieckmann)記得有個學生不小心把一些液體灑到香菸的菸頭上(那時實驗室裡常看得到點著的香菸在菸灰缸裡空燒),那名學生根本不當一回事,照樣拿起香菸吸,任菸頭上的那滴病毒掉在菸灰裡。

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厄西勒瑪這場會議創造了一本重要的書《生物研究的生物性危害》Biohazards in Biological Research,但更重要的結論卻付之闕如。伯格說,「坦白說,最後的結果是我們明白自己所知多麼有限。」

跨越百萬年演化鴻溝的基因重組

一九七三年夏,波伊爾和科恩在另一場會議提出他們細菌基因混合體的報告,更進一步點燃人們對基因複製的憂慮。同時,位在史丹福的伯格則窮於應付世界各地研究人員對基因重組試劑的要求。芝加哥的一位研究員提議把致病性極高的人類皰疹病毒基因插入細菌細胞,創造出負載致命毒素基因的人類腸道細菌,名義上是研究皰疹病毒基因的毒性(伯格委婉地拒絕了)。抗生素抗性基因經常在細菌之間交換。基因經常在物種和屬之間移動,一躍跨越百萬年的演化鴻溝,就如不經意地踩過沙上的細線這般容易。

美國國家科學院(National Academy of Sciences)注意到不確定性不斷增加,因此召請伯格領導基因重組的研究小組。

圖/imdb

小組共有八名科學家,包括伯格、華生、巴爾的摩和諾頓.辛德(Norton Zinder)等。一九七三年四月一個春寒料峭的日子,他們在波士頓麻省理工學院開會,馬上開始集思廣益,探討控制和調控基因複製的可能機制。巴爾的摩建議培養「經破壞而殘障的『安全』病毒、質體和細菌」,但是,即使它們無法致病,這樣的安全措施也未必萬無一失。誰能保證「殘障」病毒永遠殘障?畢竟,病毒和細菌並非被動的惰性物體。即使在實驗室環境,它們也是活生生的,會移動也會演化。只要一個突變,原本殘障的細菌就可能再度充滿毒性。

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辯論持續了好幾個小時之後,辛德提出了一個簡直可以說是開倒車的計畫:「好吧,只要我們有種,就乾脆告訴大家不要做這些實驗。」這個建議引起了桌前一陣低聲的騷動。這根本不是理想的解決方案──科學家要求限制其他科學家進行研究,實在沒有誠意,不過這至少可以作為暫停令。伯格回憶說,「儘管這樣做教人不快,但我們想或許會有效果。」因此,小組起草了正式函件,要求「暫停」某些重組DNA的研究。這封信衡量了基因重組技術的風險和益處,建議延後一些實驗,直到可以解決安全問題為止。

伯格說,「並不是每一個想得到的實驗都有危險,但是,有些實驗顯然就是比較危險。」其中三種DNA重組程序尤其需要嚴格限制。伯格建議,「不要把毒素基因放入大腸桿菌、不要把抗藥基因插入大腸桿菌、不要把癌基因放進大腸桿菌。」伯格和同僚認為,若能暫停下來,就能讓科學家有一點時間思考他們研究工作的意義。他們建議在一九七五年舉行第二次會議,讓更多科學家討論這些問題。

圖/pxhere

繼續實驗抑或先設定規範?

一九七四年,《自然》、《科學》和《國家科學院學報》都刊登了這封「伯格的信」,立刻引起舉世注意。英國成立了一個委員會,探討重組 DNA 和基因複製「潛在的利弊」,法國的《世界報》(Le Monde)也刊登了針對這封信的反應。那年冬天,賈克柏(因基因調控而知名)應邀審核一件研究補助金申請案,要把人類肌肉基因插入病毒。賈克柏也跟從伯格的先例,敦促擱置這樣的提案,等到國內對重組 DNA 科技有了確切的態度再說。一九七四年,德國某場會議上的許多遺傳學者重申類似的看法,重組 DNA 研究的實驗應該嚴格規範,直到可以清楚描述其風險,確定該採取什麼樣的建議為止。

不過,與此同時,研究依舊如火如荼地進行,打破了生物及演化的種種障礙,彷彿這些障礙弱不禁風,只靠牙籤撐著。在史丹福,波伊爾、科恩和他們的學生把青黴素抗藥基因由一個細菌移植到另一個細菌上,創造了抗藥大腸桿菌。理論上,任何基因都可以由一個生物體轉移到另一個生物體。波伊爾和科恩大膽提出:「將特定代謝或合成功能的基因,引入不同綱的生物(如不同的植物或動物),或許可行。」波伊爾開玩笑地說,「物種是虛假的。」

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一九七四年元旦,在史丹福和科恩一起工作的一位研究員報告說,他已把青蛙的基因插入細菌細胞,就這麼輕易地跨越了另一個演化的邊界。在生物學領域,就如王爾德說的,「表現自然,其實就是一種做作。」

等等,重組DNA也變成一種創客運動了嗎?不會吧。圖/pixabay

第二次厄西勒馬會議:該如何控制科學家重組 DNA 的實驗?

第二次厄西勒瑪會議──科學史上最不尋常的會議之一,是由伯格、巴爾的摩和其他三位科學家於一九七五年二月召開。遺傳學家再一次回到了風大的沙灘沙丘討論基因、重組及未來的展望。這是個美麗的季節,帝王蝶正沿著海岸進行一年一度的遷移,準備飛往加拿大的草原。紅杉和矮松則突如其來地化成了紅、橙和黑色的隊伍。

與會者在二月二十四日抵達,只是其中不只有生物學家。伯格和巴爾的摩十分明智地邀請了律師、記者和作家參加會議。如果要討論基因操控的未來,他們不僅需要科學家的意見,也要參考更多人的想法。他們可以在會議中心周圍的木板走道思索交談;生物學家可以在這些走道或沙灘上交換他們對重組、複製和基因操控的意見。相較之下,會議的中心──四周石牆佇立,宛如大教堂空間且映照著加州陽光的中央大廳,則即將爆發關於基因複製最激烈的辯論。

伯格首先發言,他概述了資料,提出問題的範圍大綱。在研究化學改變DNA方法的過程中,生化學家最近發現了一種較為容易的技術,可以排列組合不同種生物的遺傳信息。依照伯格的說法,這種技術「簡單得離譜」,就連業餘的生物學者也可以在實驗室做出嵌合基因。

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這些混合的DNA分子(重組DNA),可以在細菌裡繁殖(即複製),產生數百萬份相同的副本。其中一些分子可以送進哺乳動物的細胞。由於大家了解這種技術深遠的潛力和風險,因此先前召開的初步會議建議暫停實驗,如今召開第二次厄西勒瑪會議,為的是要商議接下來的步驟。結果,第二次會議在影響和眼界層面,都遠遠超過第一次會議,因此被簡稱為厄西勒瑪會議,或者就叫艾斯洛瑪

圖/pixabay

會議頭一天早上,壓力和情緒很快就爆發了。主要的問題依舊是業界自設的暫停令:科學家重組 DNA 的實驗該不該受到限制?華生表示反對。他希望有完全的自由,他呼籲:讓科學家在科學上不受拘束。巴爾的摩和布倫納則重申他們打算製造「殘障」基因攜帶者的計畫,以確保安全。其他人則意見分歧。

他們認為,眼前科學有很大的機會,如果暫停研究,可能會使進展癱瘓。一位微生物學者對會中提議的嚴格限制深感不滿,指控委員會:「你們毀了研究質體的群組。」伯格一度威脅控告華生,指他未能適度坦承重組DNA的風險。在討論到基因複製風險特別敏感的議題時,布倫納要求《華盛頓郵報》的記者關掉錄音機,「我相信所有成年科學家都具有私下愚弄自己的必要權利。」他說。結果馬上就遭指責是「法西斯」。

組委會五位成員:伯格、巴爾的摩、布倫納,理查.羅布林(Richard Roblin)和生化學家馬克辛.辛格(Maxine Singer)急切地在室內走動,評估越來越火爆的氣氛。一位記者寫道,「爭論一直持續,有些人受夠了這一切,乾脆直接離席到海邊抽大麻。」伯格坐在自己的房間,一臉怒容,擔心這次的會議不會有結論。

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到了會議最後一天晚上,依舊沒有什麼正式的結果,直到律師登場。五位律師要求討論複製的法律後果,並對潛在風險提出了冷酷的看法:

如果一間實驗室的某位成員感染了重組細菌,而感染導致與某種疾病有所牽連,即使只是最微小的牽連,實驗室負責人、實驗室和所屬的機構都須承擔法律責任。整所大學也須關閉。實驗室會無限期關閉,運動人士會守在門口抗議,而大門則會由全副防護衣的化學災害處理人員上鎖。美國國家衛生研究院會恐怕會窮於應付來自四面八方的詢問,一切亂成一團。聯邦政府不得不提出嚴厲的規定,不僅限於重組 DNA,而是包括更大範圍的生物研究。到頭來,各方對科學家的限制恐怕比科學家自願遵守的任何規則都嚴格得多。

律師的報告策略性地安排在第二次厄西勒瑪會議的最後一天,也是整個會議的轉折點。伯格知道如果提不出正式的建議,會議就不該也不能結束。

感覺熬夜討論這個可能就和討論如何殺巨人一樣累啊。圖/imdb

生物實驗的四級計畫

那天晚上,巴爾的摩、伯格、辛格、布倫納和羅布林在他們的小屋裡熬夜,吃著紙盒裡的中國菜外賣,在黑板上塗塗寫寫,並且草擬未來計畫。到了清晨五點半,他們蓬頭垢面、眼神迷茫地步出海邊小屋,全身是咖啡和打字機色帶的氣味,手上拿著一份文件。文件一開始先談起科學家不知不覺地隨著基因複製,進入了生物學奇特的平行宇宙。

「結合截然不同生物的遺傳信息,這種新技術把我們放在許多未知的生物學舞臺上。正是這種無知,使我們得出這樣的結論:進行這種研究時應該格外謹慎。

為了降低風險,文件提出四級計畫,排列各種經遺傳改造生物的生物性危害潛力,並且為每個級別推薦控制層級(比如把致癌基因插入人類病毒將需要最高層級的控制,而把青蛙基因放入細菌細胞,則只需要最低層級的控制)。就如巴爾的摩和布倫納堅決主張的,它建議培養已遭破壞的攜帶基因生物體和媒介,在實驗室進一步限制它們。最後,它敦促持續審查重組和抑制程序,有可能在不久的將來放寬或收緊。

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會議在上午八點半開始時,委員會的五位成員都擔心他們的提案會遭拒絕。出乎意料的是,幾乎所有的人都毫無異議地接受了。

 

本文摘選自八月選書《基因:人類最親密的歷史

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出版品包括文學、人文社科、商業、生活、科普、漫畫、趨勢、心理勵志等,活躍於書市中,累積出版品五千多種,獲得國內外專家讀者、各種獎項的肯定,打造出無數的暢銷傳奇及和重量級作者,在台灣引爆一波波的閱讀議題及風潮。

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟
賴昭正_96
・2019/07/12 ・4842字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

我們認為我們已經解開了創造之謎。 也許我們應該為宇宙申請專利,並為每個人的存在收取版稅。

──史蒂芬⋅霍金(Stephen Hawking)

專利是政府向聲稱首先發明某事物的個人、組織、或公司提供的特定的專有權。一旦獲得專利,該專利的持有者就可以在商業和非商業環境(包括研究)中禁止他人使用或收取使用費。在美國,1995 年 6月 8日或之後提交的實用專利的期限是從最早申請日起 20 年(台灣亦然);2015年 5月 13日或之後提交的外觀設計專利(基於裝飾性,非功能性的專利),其期限則為自簽發之日起 15 年(台灣新型專利 10 年,設計專利 12 年)。

你的基因是別人的專利?

筆者以前一直對著作等身或專利齊頂的人佩服得很;但後來才發現,像筆者這種號稱「著有上百篇學術論文」可能只是拿來嚇嚇人而已──因為可能根本沒有人在讀、甚至可以花錢來刊登。1 同樣地,大部分的專利可能根本沒什麼創新或意義!例如 2012 年,蘋果電腦公司獲得了一項用於 iPhone上之有圓角的矩形外觀「產品形狀」專利(其標題為「便攜式顯示設備的裝飾設計」)。你佩服這創見發明嗎?或許不!

但在這裡讓我們來看一更讓人啼笑皆非的專利:有公司將的某些基因專利了──你要先付權利金給該公司,才可以請醫生檢查「的基因」(檢查費另計)!或許史蒂芬‧霍金前面那句「……為每個人的存在收取版稅」並不是開玩笑的?!

當某些公司擁有你的基因專利,每個人的存在可能真的要收取版稅了。

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全世界第一個生物科技專利

話說〈胰島素與生技產業誕生的故事〉1974 年史丹佛大學的生化教授柯漢(Stanley Cohen)及加州大學舊金山分校的生化教授薄耶兒(Herbert Boyer)成功地完成重組 DNA(recombinant DNA)實驗:將青蛙的部份基因導入大腸菌的質體內,讓它隨細菌大量繁殖。

報紙上科幻小說似的報導引起創投家史瓦生(Robert Swanson)的興趣,說服他們於 1976年合創了全世界第一家生物科技公司「基因泰克」(Genentech)。

另一方面,這些報導也引起了史丹佛大學專利辦公室雷莫爾斯(Niels Reimers)的注意。像一般學者一樣,柯漢及薄耶兒兩人從來沒有想到這技術可以或值得申請專利,也沒想到可能有商業價值,但在雷莫爾斯的鼓舞下,他們終於半信半疑地在 1974 年冬天申請全世界第一個生物科技專利「生產生物功能分子嵌合體的方法」(Process for producing biologically functional molecular chimeras)。

基因克隆專利的申請激怒了不少科學家。圖/pixabay

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這項申請基因克隆(clone,複製之意)專利的消息傳到其他科學家時,不少生物科學家感到非常憤怒。例如後來因為首先闡釋了「重組DNA」之可行性、而獲得 1980 年諾貝爾醫學獎的史丹佛大學生化教授柏格(Paul Berg)寫道:「聲稱擁有在所有可能的載體及生物體中,以各種可能的方式重組、克隆所有可能之 DNA 的技術之商業所有權是可疑的、冒昧的、和傲慢的。」

他也擔心專利會將用公共資金支付的生物研究產品私有化。 然而,對柯漢和薄耶兒來說,這一些反對的聲音似乎都很無聊,因為他們認為重組 DNA的專利只不過是一堆紙張,在辦公室之間轉來轉去而已,可能比用於印刷它的油墨都還不值錢。

被批准後,生物研究成為一場金錢遊戲

1980年 12月 2日,美國專利商標局批准了該專利。原則上,方法專利可以因限制重要技術的應用而扼殺創新,但史丹佛大學明智而漂亮地處理這個問題,因而沒有產生任何負面後果:基本上免費給學術研究團體使用,而對唯利是圖之公司所收取的權利金也甚微薄。

儘管如此,顯然出乎柯漢和薄耶兒意料之外,這項專利及其它兩項類似的專利竟為史丹佛大學帶來了 2.5億多美元的權利金2。加上「基因泰克」這一產學合作的巨大成功,完全改變了 1980 年代後傳統生物科學研究的面貌,學術和商業之關係從此以後發生了十年前難以想像的變化:生物研究已不再是一個默默無聞、孤獨的象牙塔工作,而是一場大金錢遊戲!隨著錢的出現,當然帶來了全新的思維方式與問題。

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基因專利改變了生物研究的面貌。圖/pixabay

愈來愈多的專利之爭

1980 年春天,哈佛大學校長思考著在校內成立生物科技公司來商業化研究窒的實驗結果;可是如此一來,教授的昇等與聘請等等,應該以他的學術研究或是金錢貢獻來決定呢?最後終被教授們否決而作罷。

因此其兩位生物科技明星教授 Mark Ptashne 和 Tom Maniatis 只好於年底在校外成立一個稱為「基因學研究所」(Genetics Institute)的公司。基因學研究所與基因泰克幾乎同時發展出透過重組 DNA製造「組織纖溶酶原激活物」(tissue plasminogen activator,用於打破心髒病發作受害者的血栓)蛋白的技術,但前者認為這技術很「明顯」,不應該專利;因此當基因泰克於 1988 年獲得了專利權後,立即吃上官司!

1989 年,當美國國家衛生研究院(NIH)正準備投入有系統地定序整個人類 DNA(人類基因組計畫 Human Genome Project)時,該院一位尚名不見經傳的研究員文特爾(Craig Venter)卻採取快速的散彈方法,只定序製造蛋白質的核酸片段3;如果這段序列與 DNA 資料庫裡某一段相似,那麼那段 DNA很可能就是一個基因的所在地。1991 年 6 月,文特爾在「科學」雜誌上發表了一篇具有里程碑意義的報告,描述了與 DNA 數據庫中具相似性的 337 個新基因之「暫時鑑定」;儘管文特爾幾乎都不知道這些基因的作用,院內官員還是鼓勵他申請專利;一年後,文特爾又在申請名單中增加了 2421 個序列。

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從來沒有人申請過基因的專利!現在竟然有人連作用都還不清楚就要申請它們的專利!這惱火了一大堆科學家──包括當時擔任 NIH 國家人類基因組研究中心主任、發現 DNA 雙螺旋而獲得諾貝爾獎之華生(James Watson)。

代代相傳的基因,還要交權利金?(設計對白)

在一次關於基因組計劃的國會聽證會上,華生強烈地爆發反對之聲:「幾乎任何一隻猴子都可能鑑定這樣的片段(基因)」。因線蟲細胞基因組研究而獲得2002年諾貝爾醫學獎的蘇爾斯頓爵士(John Sulston)也寫道:「專利⎯至少是我所相信的專利⎯旨在保護發明。 找到基因片段沒有任何發明,怎麼可以專利?」華生也向上級抗議,問曰:連功能都不知道,這些專利除了等著坐收將來別人發現的可能商業利益外,它們到底保護了什麼?抗議不旦無效,也播下了他隔年被迫辭職的一顆種子(美國國家衛生研究院後來也改變其基因專利的立場)。

文特爾也因為受不了內部無止無休的爭論,而於 1992 年辭職,在外與 William Haseltine 成立了專做學術研究及商業化其成果的兩個公司。1993 年英國一大藥廠花了 1.25 億美元買了他的所有專利之商業化權利;1995 年,兩人的相片出現在 5 月 8 號的 《商業周刊》(BusinessWeek;亦作《彭博商業周刊》)封面:「基因王/這兩名聲稱擁有潛在的遺傳密碼金礦。他們能兌現嗎?」

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乳癌基因也能申請專利?

Mary-Claire King 在獲得數學學士學位後,到加州大學伯克利分校攻讀統計博士學位時,卻因上了一遺傳學課程而轉攻遺傳學博士,開始做實驗生物學的研究。她分析了蛋白質編碼基因的 DNA 序列,發現人類和黑猩猩兩物種之間的進化距離非常小:99%的氨基酸序列是相同的。1975 年,「科學」以這一個發現作為 4 月 11 日那期的封面故事,使她一舉成名。

人類和黑猩猩之間有99%的胺基酸序列是相同的。圖/science

70 年代早期,當癌症研究主要還是集中在病毒或是外在因素時,King 卻固執地認為乳腺癌可能是由遺傳突變引起的!在花了  17 年,分析了 1500 多個乳腺癌家庭後,她終於找到了這個基因的所在地。 1990 年,King的實驗室在《科學》上發表了具有里程碑意義的論文,確定了 17 號染色體上的乳腺癌基因 BRCA1 4的位置,引發了一場揭發 BRCA1核酸序列的競賽。

但在這一競賽中,King卻不幸於 1994 年輸給了猶他大學之 Mark Skolnick 團隊(包括他於 1991 年所合創之 Myriad Genetics研究人員)。

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1997 年,Myriad Genetics取得了關於測序 BRCA1基因、相關突變、和相關診斷測試的專利。鑑於公眾對乳腺癌的關注,Myriad 本認為他們的測試會受到激動的歡迎;沒想到因追求基因專利,Myriad 所受到的卻是科學和醫學界的巨大反彈!Myriad在乳腺癌基因檢測的專利壟斷且嚴重地阻礙了消費者尋求醫療意見與測試,因此反彈在 2009 年達到了高峰:「美國公民自由聯盟代表」(American Civil Liberty Union)於五月代表多方團體對 Myriad 及美國專利商標局提起訴訟,謂「這案例質疑授予個人個性的最基本要素之專利的合法性和合憲性。」

Myriad乳腺癌基因檢測專利引發嚴重反彈。圖/nature

這案件一直上訴到美國最高法院。4 年後的 2013 年 6 月 13 日,美國最高法院終於以全票通過推翻這項基因的專利:「Myriad 沒有創造任何東西:雖然可以肯定地說它發現了一種重要且有用的基因,但將該基因與其周圍的遺傳物質分離並不是一種發明行為。」在裁決後的幾小時,立即有公司廣告低於美金千元──不到 Myriad 之1/3──的檢測費5

最終判決:自然產物不具專利資格!

在美國最高法院裁決之前,已有超過 4,300 個人類基因獲得了專利。 最高法院的裁決使這些基因專利失效,讓它們可以重新回到研究室和普化商業基因檢測。King 在聽到這一勝訴後,興奮地謂「對於患者、醫生、科學家、和常識來說,這是一個了不起的結果。」

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美國最高法院判決天然存在的 DNA 片段雖然被分離,但仍然是「自然產物」,因此不具專利資格;但法院同時也特別提到了一種稱為互補DNA(cDNA)之人工合成的基因 3,因它不是「自然產物」,還是可以申請專利。

天然DNA屬自然產物,不具專利資格,但人工合成的cDNA則有專利資格。圖/pixabay

對基因專利的進一步深思

筆者可以了解為什麼學術研究人員需要申請專利:因為如果別人申請了,可能會導致其研究受到限制。

事實上,大約有 80%的 DNA 專利持有人均是大學和非營利組織。這些研究大部分都是政府用納稅人的錢資助的,因此他們大多不是非常認真的去保護他們的專利。學校取得的專利,既然是用納稅人的錢資助研究的成果,那便應該屬於整個社會的,任何營利公司都可以申請使用。

但如果只讓某一公司穫得獨家專利使用權,像 Myriad Genetics 一樣地壟斷市場及阻礙進一步的研發,這是否合理?如果這某一營利公司是專利教授在外面的公司,這是否造成「利益衝突」?又如果專利教授在外面又有自己的公司(像發現 BRCA序列之 Skolnick一樣),那麼專利歸誰⎯學校或是公司?….. 這些都是學術和大金錢遊戲互相勾結後所帶來的問題,值得我們深思。

註解

  1. 現在(濫竽充數)期刊之多實在是難以想像!因此百篇學術論文已經不算什麼了(請參考「從陳震遠事件看學術界」⎯⎯見「我愛科學」)。至於只要花錢就可以發表論文,最近網絡上談得不少,筆者在「一手遮天的高科技大騙案:Theranos之興衰(三)」一文也提到。
  2. 學校一般會將 40%的權利金給發明或發現專利的教授,40%給教授所屬之所系,其它作為專利部門的經費。早期(現在就不知道)的專利教授(例如發現胰島素之Frederick Banting,以及柯漢和薄耶兒),都將(大)部分權利金捐出來。
  3. 基因透過信使 RNA(mRNA)製造蛋白質,因此可以由人體內所發現之信使 RNA,反向合成稱為「互補DNA」(complementary DNA,cDNA)的基因。互補 DNA與自然基因不同的是:前者沒有內含子(intron)。自然界中控制蛋白質合成的基因序列通常不是連續的,而是由許多以內含子分離之外顯子(exon)片段組成的。例如「我出生在桃園市」是指示製造胰島素的基因,但染色體內的基因序列卻是「我出生此可以成的桃園市」:「我出生」、「在」、「桃園市」就是外顯子,「此可以」、「成的」則是內含子,「我出生在桃園市」就是互補 DNA
  4. 乳腺癌基因稱為 BRCA,為英文 Breast Cancer(有謂 Berkeley, CA)之縮寫,因後來又發現另一基因,故有 BRCA1 及 BRCA2 之分。BRCA 本身不會導致癌症,事實上它們可通過修復可能導致癌症的 DNA 斷裂來幫助預防它,因此它們實際上是一種腫瘤抑制基因。BRCA 基因的遺傳變異或突變有時會阻止它們的正常運作,而導致癌症。
  5. 現在只要 250 元美金,但這並不代表每個人都需要檢測:雖然 BRCA 基因的變異可以通過家族傳播,增加患某些癌症的風險,但並不是每個繼承 BRCA 變體的人都會患上癌症;事實上大多數乳腺癌、卵巢癌、和前列腺癌病例都不是由遺傳性 BRCA 變異引起的。
賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。