「有位七十多歲的瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)患者,接受第一線治療後一年多又復發,二線治療的效果也不佳。淋巴結腫大到壓迫靜脈,導致血液無法回流,兩隻腳腫得非常嚴重,偏偏當時患者的身體狀況又已無法承受更高強度的化療,情況十分不樂觀。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤內科蕭惠樺醫師回憶,「當時剛好有一款突破性機轉的新藥問世,與患者討論後決定試試,結果才打第一個療程,腫瘤就縮小一半,第二個療程後更是幾乎全消,很快速就將淋巴癌控制住!」
瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌治療新利器:雙特異性抗體藥物扭轉復發命運
此款突破性機轉的新藥就是『雙特異性抗體藥物』 (Bispecific Antibody,BsAb)。蕭惠樺醫師表示,雙特異性抗體藥物是淋巴癌最新的治療利器,抗體能夠同時識別兩種抗原,一端能與免疫 T 細胞接合,另一端則能與病變的 B 細胞接合,藉此引導免疫 T 細胞直接攻擊病變 B 細胞,機轉十分創新。
雙特異性抗體藥物的出現,對瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌治療極具意義。蕭惠樺醫師解釋,瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌是源於淋巴球病變的惡性腫瘤,成人最常見的非何杰金氏淋巴癌,惡性度很高、病程進展快速,容易危及性命,許多患者確診時,就已經是第三期、第四期,必須盡快接受治療;而在第一線治療後,仍有四成多、近五成的患者,無法達成完全緩解或之後復發,且隨著治療越後線,緩解率越低,此時雙特異性抗體藥物就扮演扭轉命運的關鍵角色。
精準引導自身免疫 T 細胞打擊淋巴癌病變 提升完全緩解率達 2 倍!
為何雙特異性抗體藥物對復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌會如此有效果呢?蕭惠樺醫師分析,首先是藥物設計,保持抗體專一性的同時,又能與兩個抗原分別結合,此為很具突破的想法和成果;再者是療效與副作用的平衡,藉由引導自身免疫T細胞攻擊病變淋巴癌細胞,除了讓毒殺更精準,大幅提升療效外,也不同於傳統化療好壞細胞皆殺,故可同時降低副作用,維持患者生活品質。
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談到雙特異性抗體藥物的臨床試驗數據,蕭惠樺醫師指出,最引人注目、同時也是對患者最重要的預後指標–完全緩解率的大幅提升。根據臨床試驗顯示,在原本的 CD20 單株抗體與化學治療外,再加上雙特異性抗體藥物,可將復發瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌的完全緩解率由 17.5% 提升到 40%,達兩倍以上,並顯著延長整體存活期。基於雙特異性抗體藥物對於復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌展現的優異療效結果,蕭惠樺醫師也進一步分析,認為雙特異性抗體藥物未來有很高機會成為瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌復發後的標準治療,也期盼可獲得我國健保給付,讓患者能在無經濟壓力下,接受最新的突破治療。
根據研究,針對復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌患者,加入 ADC 藥物的治療組合,能提升超過 2 倍的完全緩解機會,增加整體存活率近 3 倍。蕭惠樺醫師提醒,目前 ADC 治療已納入瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌第三線健保給付,符合給付條件的患者,都有機會在醫師的協助下申請給付,病友們切記要多主動與醫師討論,把握用藥權益。
瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌治療貼心小提醒
瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌復發後,第二線化療的副作用通常比第一線強,較容易產生噁心、嘔吐、血球降低等副作用,肝與腎功能也可能受到影響。蕭惠樺醫師說,如果患者的年紀較大、身體狀況較差,便可能無法承受高強度的化療。如今,雙特異性抗體、抗體複合體 ADC 藥物等重大突破治療問世,逐漸打破以往治療與復發的困境,因此鼓勵病友切勿放棄希望,抱持正向積極的心態,避免治療空窗期,才能及早控制病情,迎向淋巴癌治癒之路。
單看字面,DNA-PAINT 給人「以 DNA 作為油漆」的印象。事實稍有不同,這種技術以 DNA 作為「點累積奈米成像術」(PAINT , Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography)的探針。接上螢光染劑的短小 DNA 片段,可以靈敏標記蛋白質、染色體以及許多細胞內構造。
DNA-PAINT 使用的 DNA 探針片段長度不超過 10 個鹼基,又稱寡核苷酸(oligonucleotides 或oligomers)。這些短小 DNA 片段可以附加上螢光染劑的螢光團分子,成為螢光探針。
DNA 探針的結合對象是另一段互補的 DNA 片段,此互補序列會預先透過抗體與定位目標連結,等待 DNA 探針前來結合。DNA 探針因為具有螢光團,被稱為「成像片段(imager strand)」,而牢固於目標的互補序列則稱為「嵌合片段(docking strand)」。對生物細胞進行 DNA-PAINT 時,嵌合片段與目標分子之間常有抗體或配體做為銜接,需要類似免疫螢光染色的前置作業,目標表面的抗原也可以因應實驗需求進行設計。
因為兩個短小 DNA 片段之間的結合力有限,成像片段與嵌合片段結合後會快速分離。而螢光團只有在結合目標時才容易放光,因此可以形成閃爍的螢光定位標記。經由電腦疊合閃爍的定位影像,DNA-PAINT 可以達成 10 奈米左右的超解析定位,若沒有序列成像的幫助,依然無法突破奈米以下解析度的光學障礙。
因此 uPAINT 必須限縮激發光照射的範圍,對準目標、減少雜訊,例如微調全內反射顯微鏡(TIRF)的角度,形成「高傾斜層光照明」(Highly Inclined and Laminated Optical sheet, HILO)以限定激發範圍。
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同在 2010 年,隆曼與史坦豪爾(C. Steinhauer)嘗試以寡核苷酸為探針,定位 DNA 摺紙構造(DNA origami structure)上的目標,達到了奈米等級的解析度。DNA-based Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography 正式誕生,善用「不牢固的螢光探針」與電腦運算的輔助,以一般螢光顯微鏡就能突破繞射極限。
無限調色的虛擬油漆:Exchange-PAINT
2014 年,隆曼與同事阿凡達尼歐(M. S. Avendaño)、沃爾斯坦(J. B. Woehrstein)發表 DNA-PAINT 的巧妙變化,除了同時以不同探針標記不同構造,達成精準的多重定位(multiplexed localization),更實現以一種螢光超解析定位多種目標,讓多重標記的潛力加速實現。
這種多重標記被隆曼與同事稱為 Exchange-PAINT,同樣使用 DNA 片段作為探針。在同一個樣本的 10 種不同目標上,連結了 10 種不同的嵌合片段(docking strands),隆曼等人再以 10 種互不干涉的短小 DNA 序列(orthogonal sequences)作為成像片段(imager strands)。