是誰在剪輯你的人生？拜見生物體內的RNA剪接團隊！

由蛇毒蛋白到研究 RNA 剪接

回想四十年前，鄭淑珍還是臺灣大學化學系的大四生，跟著羅銅壁院士做專題研究，以蛇毒蛋白為材料。「這跟作化學實驗很不一樣，感覺跟生命比較有連結，有很多自然奧秘等待被開發！」鄭淑珍回想喜歡上生化實驗的日子。

四十年過去，鄭淑珍仍投身於基礎研究，只是對象不再是蛇毒蛋白，而是生物體內 RNA 剪接的奧秘。電影剪接教父 Walter Murch 曾說：「最好的剪接，是像眨眼一樣自然」。而在自然界中，眨眼一瞬間、甚至比眨眼更快的瞬間，生物體內也有許多「 RNA 剪接」正在進行中。

中心定律：DNA>RNA>蛋白質

瞭解 RNA 剪接之前，我們要先對生物的中心定律 (Central Dogma)──「從 DNA 到蛋白質」這過程有個概念：

人體中應用蛋白質完成各式各樣的功能，例如代謝作用、調節肌肉收縮、免疫反應等等，而各種蛋白質的功能被「編碼」於最源頭的 DNA 基因片段。最源頭的 DNA 基因片段，可細分為兩種區段：表現子（Exon 或稱外顯子） 、介入子（Intron 或稱內含子） 。

「表現子」在 RNA 剪接時會被「留下」，而「介入子」會在 RNA 剪接時被「捨去」。保留的表現子被組成一段 mRNA 遺傳訊息，並依此 mRNA 遺傳訊息製造出對應的蛋白質，蛋白質再於生物體內發揮應有的功能。

人體中所有的表現子，也就是能夠製造蛋白質的基因編碼，其實只佔人體基因體總長度 1.5% 。為什麼這麼少的基因，卻能組合出人體中那麼多種複雜的蛋白質？又或者，為什麼有些情況下， 表現子的 DNA 序列明明無異常，卻產出奇怪的蛋白質，導致生理異常或遺傳性疾病？

剪接奧秘在於精準「捨」與「留」

「電影剪接，主要是透過『減法』來達成的一門藝術，否決那些對最終成果無用的元素。這個形式不只是由保留了什麼來決定，被刪除了什麼也同等重要。」——《剪接師之路》作者 Justin Chang 。

這個心法不單指電影剪接，生物體內的 RNA 剪接也是。我們可試著將 RNA 剪接加工成 mRNA 的過程，想像成下圖。

RNA 基因片段，是根據 DNA 電影腳本拍攝出來的影片片段，而剪接體 （Spliceosome）就像生物體內的剪接師團隊，將需要的影片片段留下來組裝、說成有意義的故事情節，而不需要的鏡頭畫面，就如同被剪去的介入子。

若某一步驟剪錯，少了、或多了一段影片片段，電影情節就會讓人滿頭問號。情節錯誤的電影，如同最終產出的錯誤蛋白質，讓體內生理機制也滿頭問號，導致生理異常或遺傳性疾病。

以酵母菌為模式，建構 RNA 剪接路徑

要瞭解 RNA 剪接哪裡出錯，需先透徹瞭解剪接路徑。鄭淑珍團隊以酵母菌為模式系統，透過實驗拆解 RNA 剪接加工成為 mRNA 的步驟，找出是哪些「剪接師」也就是蛋白因子、蛋白複合體參與其中。

酵母菌這種單細胞生物，有辦法幫助瞭解人體嗎？鄭淑珍說明，RNA 剪接是真核生物體內一個基本的生化反應，在各種生物中機制大致相似。雖然人體比酵母菌複雜很多，但人體的基因數量其實只有酵母菌的四倍。

高等生物體內，一段基因編碼做出不只一種蛋白質，就是利用「剪接」排列組合來達成。

多年來的努力，結合其他研究團隊提供的資訊，對剪接路徑的認知整合於下圖呈現。簡單來說，RNA 剪接過程可分為四個階段：組裝、活化、催化、拆解。過程中，由五個小核核醣核酸及多種蛋白因子組成剪接師團隊，擔綱剪接任務。

在 RNA 剪接過程中，有些蛋白因子負責將要被組裝的表現子拉近一點，有些蛋白複合體（例如 NTC）負責活化結構、催化剪接反應。有些蛋白複合體（例如 NTR）負責拆解結構，讓蛋白因子可以重新參與下一次剪接輪迴。

其中的 NTC、NTR 蛋白複合體，和 Cwc22、Cwc24、Cwc25、Yju2 等蛋白因子，一開始沒人知道它們的存在與功能，直到鄭淑珍團隊透過生化實驗，一一拆解 RNA 剪接步驟，才發現這些參與反應的「剪接師團隊」。

自然情況下，生物體內的剪接過程有可能會出錯，例如，當剪接蛋白因子都被套牢在 RNA 基因片段上，導致新的 RNA 沒有人手來剪接，就會對細胞產生不良影響。可以想像成，當剪接師團隊全都卡在同一個電影專案、白費功夫，就拖累了後續新電影的剪接進度。

冷凍電子顯微鏡：親眼瞧瞧 RNA 剪接團隊

反覆的生化實驗操作，仔細偵測實驗產物的變化，並運用想像力推論變化的原因。雖然耗時費力，鄭淑珍認為：「實驗程序必須很扎實，才能獲得確實的結果 。很多時候實驗會碰到瓶頸，無法破解。但當想了很久終於想通了，是做研究最開心的時候！」

不少遺傳性疾病跟 RNA 剪接有關，但要以此發展藥物，必須徹底了解 RNA 剪接途徑的機制，才能對症下藥。很令人振奮的， 2016 年底美國食品藥品監督管理局 （FDA） 批准了一個治療脊髓性肌肉萎縮症 （SMA） 的藥，可以矯正調控病患運動神經元蛋白質的 RNA 剪接異常。鄭淑珍提到，此外國團隊在這方面不放棄地研究了二十多年，並攜手生技公司、藥廠合作開發新藥。

國際上除了脊髓性肌肉萎縮症 （SMA）藥物研發成功的激勵，RNA 剪接研究也照進另一道曙光。

以前是透過生化實驗來「推論」 RNA 剪接途徑。近年由於冷凍電子顯微鏡技術的大精進，解出了剪接複合體的複雜結構，可以看到剪接途徑不同階段的剪接體結構細微的部份，相當於直接「看見」RNA 剪接過程，也應證過去的實驗推論。這令研究人員們內心狂喜，因為剪接體的結構既複雜又不穩定，過去很難想像其結構能輕易解出來。

「很多這個領域的創始元老，現都已八十多歲，沒想到有生之年可以親眼看到這些結構，他們都很開心！」說著這段話的鄭淑珍，眼中也帶著期待。

RNA 剪接正發生在你我體內，此領域雖已累積不少研究發現，但還有很多需要被探究。多瞭解它們一些，就給我們更多機會去對付因剪接缺失所造成的疾病。