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固體裡那或多或少的缺陷,和奈米元件——《物理雙月刊》

物理雙月刊_96
・2017/09/02 ・1793字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 537 ・八年級

在所有的固體裡,都存在著或多或少的缺陷。

有些缺陷來自於晶格空穴,這些空穴與鄰近原子之間可能形成「二能級系統(two-level systems, TLSs)」,使得一顆/一團原子在空間緊鄰、能量又相近的二個位置∕晶格組態之間來回躍動,構成一種「動態結構缺陷(dynamical structural defects)」,簡稱「動態缺陷(dynamic defects)」,如下圖(A)所示。

 

原子二能級系統與晶粒二能級系統示意圖。圖/作者提供

二能級系統的概念早在 1972 年就由 P. W. Anderson(1977 年諾貝爾物理學獎得主)與 W. A. Phillips 等人分別提出,用於解釋非晶態材料的低溫比熱與熱傳導的奇特行為。這種動態缺陷的自發性反覆來回躍動(fluctuations 或 repeated switches),對奈米尺度元件的效能會造成惡性影響。例如,造成超導量子位元的量子糾纏態破壞,降低量子同調時間;造成奈米機電(NEMS)元件能量耗散,降低其品質因子(quality factor),進而影響量子極限量測的能力;和造成低頻雜訊(1/f noise),影響奈米電子元件的性能等。

幾十年來的研究證實,動態缺陷大多源於單顆原子在空間中的躍動,稱為「原子二能級系統(atomic TLSs)」。至於材料中的奈米尺度晶粒(nanocrystalline grain)——包含上千、甚至上萬顆原子——是否也能如原子二能級系統般,在二個晶格組態之間來回躍動,則是科學文獻中的一個長久未解之謎。上圖(B)表示我們稱之為「晶粒二能級系統(granular TLSs)」的理論模型,二個介穩晶格組態被位能障 V分隔,晶粒可以藉由熱激發(高溫時)或是量子穿隧(低溫時)在二個位能阱之間不斷反覆變換位置。

從缺陷到奈米元件

就基礎研究層面而言,如某些特殊磁性材料中,電子自旋會形成晶格般的有序排列結構(skyrmions),此結構的邊界,最近被發現乃是由材料中原子晶格的晶粒邊界所衍生。因此,材料中的晶粒如果產生躍動行為,將導致這類自旋排列邊界的擾動,從而影響 skyrmion 的動力學性質。就技術應用層面而言,工業上對量產與大面積材料的強烈需求,使得市面元件大多呈多晶體(polycrystalline)結構。如大面積化學氣相沉積的石墨烯,薄膜矽奈米線生物感測器等都是。倘使奈米尺度晶粒產生躍動,將嚴重影響這類元件的精密效能。因此,晶粒二能級系統具有重大和即時的產學研發意義。

最近,我們在室溫下觀測到二氧化釕(RuO2)金屬奈米線中奈米晶粒的自發性整體來回躍動行為。高解析穿透式電子顯微鏡的影像顯示,二氧化釕奈米線內部含有許多奈米尺度晶粒,如下圖中(A) G到 G黃框所標示。二氧化釕中的氧缺陷(空穴),則會形成原子二能級系統,很可能大量處於晶粒邊界,因此造成晶粒之間的鍵結減弱,從而產生晶粒轉/滑動現象。

RuO2 奈米線的高解析穿透式電子顯微鏡影像,和電性量測裝置圖。圖/作者提供

上圖中(B)顯示由電子束微影技術製作的奈米線元件。我們使用調變–解調方法,將前置放大器的輸入雜訊降到最低。下圖顯示奈米線電阻隨著時間在幾個固定值(由 ρ到 ρ四條紅色虛線標示)之間來回變動。這些跳動值遠大於電子的熱雜訊,也遠大於由原子二能級系統造成的電阻變化。詳細計算和分析顯示,這些電阻跳動來自於晶粒二能級系統的整體躍動(collective motion)行為,躍動晶粒的大小與電子顯微鏡的觀測結果一致。進一步的分析可以算出奈米晶粒的遲豫時間(relaxation time),和晶粒邊界的鍵結強度(VB)——這些微觀參數無法從其他實驗方法獲得。晶粒邊界的鍵結強度是決定奈米元件機械強度的一個重要因素。

RuO2 奈米線電阻率隨時間擾動的數據。圖/作者提供

半導體工業對微小化的迫切需求,使得元件間導線的寬度不斷縮減,電流密度從而增大,造成原子因電流撞擊而移動,即「電致遷移(electromigration)」現象。電致遷移最終會導致元件之間斷路,使得積體電路的「可靠性(reliability)」成為一個嚴峻課題。我們的高精度電性測量方法能用於研究電致遷移現象,有助於次 10 奈米元件連接線材料的開發。

  • 這項研究由交通大學物理所葉勝玄博士後研究員、張文耀碩士生(已畢業)和林志忠教授合作完成,發表於 2017 年 6 月 23 日《Science Advances》期刊。
  • 本文感謝葉勝玄博士、林志忠教授(交通大學物理研究所)撰稿。林志忠老師網頁

 

 

本文摘自《物理雙月刊》39 卷 8 月號 ,更多文章請見物理雙月刊網站


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Paxlovid能有效降低死亡風險嗎?COVID-19口服藥現況

台灣科技媒體中心_96
・2022/05/17 ・2421字 ・閱讀時間約 5 分鐘
示意圖/envato elements

今年四月台灣宣布將走向「重症清零,輕症管控」:非放任病毒肆虐式「與病毒共存」(living with covid-19) 的控管疫情策略。 若需要達到「重症清零,輕症管控」的目標,醫療人員的支援與 COVID-19 藥物的使用,將是關鍵手段,對於感染後容易導致重症的個案,也需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化

目前有哪些治療新冠肺癌的藥物?

目前首度獲得美國 FDA 許可的抗新冠藥物「Remdesivir」 (瑞德西韋),是透過抑制病毒的 RNA 合成酶達到藥效。美國 FDA 更在近期批准,注射液劑型的 Remdesivir 適用於「出生 28 天及以上、至少 3 公斤」的嬰幼兒染疫患者,成為首款嬰幼兒的新冠療法

然而注射液劑型需要專業的打針技術,並非一般民眾可居家自行使用,因此抗新冠口服藥物的開發,各國一直都很重視。現行已通過美國 FDA 緊急使用授權(EUA)的抗新冠口服藥物,有輝瑞公司研發的「Paxlovid」,以及默克(或稱默沙東)公司研發的「Molnupiravir」(莫納皮拉韋)

而 Paxlovid 是由 Nirmatrelvir(奈瑪特韋)和 Ritonavir(利托那韋)兩種藥物所搭配使用,其中 Nirmatrelvir 主要作用是抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶活性,進而干擾病毒的複製,達到抗病毒的效果。而 Ritonavir 則是能延長 Nirmatrelvir 在人體內的血中濃度,透過抑制人體內正常酵素 CYP3A4 酵素活性,避免 CYP3A4 快速將 Nirmatrelvir 代謝掉,而失去 Nirmatrelvir 該有的藥效。

這兩個藥物所構成的 Paxlovid 好像一對好夥伴互相協助,成為具有高效力的口服抗新冠藥物

Paxlovid 能有效降低死亡風險?

Paxlovid。圖/ Kches16414 , CC BY-SA 4.0

根據文獻指出,Paxlovid 能降低 COVID-19 感染後的 85-89% 住院或死亡風險,是目前對抗新冠肺炎最佳的選項之一。《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)期刊於上個月發表最新 Paxlovid 臨床試驗的研究報告:「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」證實,使用 Paxlovid 治療未施打疫苗且有症狀的 Covid-19 患者,能將 Covid-19 的重症風險降低 89%,且藥物的安全性在臨床上可接受,且沒有明顯的安全問題。

不過,此研究個案限於未施打疫苗者,而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗,情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中,但若在未施打者有幫助,對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人,推測仍應會有治療效果,此研究是在症狀出現三天內給藥得到良好的效果,至於再晚一些時後才給藥,就沒有數據可參考。

但需要注意的是,有在服用其他藥物的患者(如:降血脂、抗腫瘤藥或神經精神藥物等),若服用 Paxlovid 會影響 CYP3A4 的作用,可能也會改變其他藥物的作用效果,若藥物在血中濃度無法被安全控制,往往對病情有負面的影響。因此服用 Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽才能使用,民眾無法自由服用

Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽。圖/envato elements

Molnupiravir 口服藥的表現又是如何?

病毒在複製的過程當中,往往需要大量的核糖核苷(ribonucleoside),作為合成新的病毒所需要的材料。而 Molnupiravir 口服藥,是一種「核糖核苷類似物」,也就是病毒在複製所需要的「冒牌」材料,透過這樣的方式干擾病毒的複製過程,進而阻止病毒的繁殖

Molnupiravir 不會像 Paxlovid 去影響到其他藥物在體內的作用,然而這些核糖核苷類似物在人體細胞進行複製的時候也會使用,所以可能具有誘導基因突變的風險

雖然一般來說,口服 Molnupiravir 的療程只有 5 天,在這樣的時間周期來說,對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是,Molnupiravir 對於胎兒或哺乳中的嬰兒,風險就顯得高出許多。所以,Molnupiravir 在默克公司的官方網站有聲明,不建議孕婦及哺乳中的女性服用

此外,根據新英格蘭醫學期刊在今年三月的報告中,發現將 Molnupiravir 用於非住院的新冠患者治療中,僅僅將高危新冠患者的住院和死亡風險降低了 30%,低於早前估計的 50%。

Molnupiravir 不建議孕婦及哺乳中的女性服用。圖/envato elements

「老藥新用」的開發策略

環顧目前的抗新冠藥物,大都是利用「老藥新用」(drug repurposing)的藥物開發策略,才能在這麼短的時間達到如此的成就。「老藥」是指已被核准做為臨床使用的藥物,「新用」則是指由原來已核准的藥物中發現新的適應症用途或是新的用法。

老藥的好處就是其藥物臨床前的數據都已經被建立,其中包含藥理實驗、藥物動力學、代謝途徑、副作用等,這些數據對藥物開發相當重要。

在目前這些新冠藥物中,瑞德西韋一開始是用來開發對抗伊波拉病毒,而 Paxlovid 中的 Nirmatrelvir 原先用以治療愛滋病,此外 Molnupiravir 則是為了治療流感。這樣的成功經驗相信能提供政府與學者參考,期望台灣開發新冠藥物有亮眼的成績,也讓我們未來在對抗 COVID-19 疫情當中有更好的手段。

引用文獻

  1. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
  2. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children
  3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
  4.  Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults
  5. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
  6. Cox, Robert M., Josef D. Wolf, and Richard K. Plemper. “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets.” Nature microbiology 6.1 (2021): 11-18.
  7. Jayk Bernal, Angélica, et al. “Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients.” New England Journal of Medicine 386.6 (2022): 509-520.

臨床試驗

  • EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19(NCT04960202

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