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「策反」免疫細胞好生長?腫瘤微環境調控新發現

PanSci_96
・2017/08/27 ・1586字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 805 ・高於十二年級
  • 腫瘤細胞可以改變其所處的微環境,促進腫瘤細胞逃脫免疫系統的攻擊及轉移。圖/Storify

腫瘤細胞如何改變其所處的微環境,並且逃脫免疫系統的攻擊而轉移?

中央研究院陳瑞華研究團隊最新發表的新研究成果,發現肺癌細胞可以透過降解 PML 抑癌蛋白,塑造出抑制免疫、促進腫瘤生長的環境;對於腫瘤細胞如何塑造出一個利於其生長轉移的環境提出新線索,也對於發展新的抗癌策略提供契機。此研究於 2017 年 8 月 1 日發表於《臨床研究期刊》(The Journal of Clinical Investigation),並獲選本月重點論文,在 JCI This Month 專文介紹

近年來,學界對於腫瘤的瞭解已將癌症治療思維從腫瘤細胞本身,拓展到腫瘤微環境[1]。腫瘤環境成分複雜,除腫瘤細胞外,還包含如免疫細胞、纖維母細胞、血管內皮細胞等正常間質細胞,以及如生長因子、細胞激素、細胞外基質等非細胞因子,這些環境成分與腫瘤細胞形成互利共生的結構,腫瘤細胞更會將環境中的免疫細胞反過來變成腫瘤細胞的幫兇,進而促進腫瘤生長及轉移。然而,腫瘤細胞調控環境的分子機制仍未被科學界完全瞭解。

PML 為一著名的抑癌蛋白,在腫瘤細胞內常被不正常降解[2]。陳瑞華研究團隊發現,肺癌細胞中高度出現一種名為 WDR4 蛋白所組成之泛素接合酶[3][4]複合物,會造成 PML 泛素化降解。而 PML 降解後則可誘發出 3 個調控腫瘤環境的因子,這些因子共同作用活化了環境導致腫瘤轉移。在這 3 個因子中,最重要的一個角色為在細胞膜上名為 CD73 的酵素,此酵素可降低環境中具腫瘤細胞毒殺能力的 CD8+T 細胞數量、同時提高具免疫抑制能力之 Treg 細胞,並增加會促進腫瘤生長及轉移之 M2 巨噬細胞;營造出免疫抑制、適合腫瘤生長的環境。

陳瑞華表示:「簡單來說,我們發現了 WDR4 透過 PML 降解,進而塑造了一個有利於腫瘤生長與轉移的環境。」
(詳見下附之圖表資料)

左圖:WDR4 所參與組成的泛素接合酶可對 PML 進行泛素化,促進 PML 降解, PML 降解後誘發 CD73 、 uPAR 及 SAA2 以調控腫瘤微環境,促進肺癌發生、進程及轉移。 右圖:CD73 調控數種免疫細胞,塑造出免疫抑制之腫瘤微環境,而 CD73、uPAR、SAA2 共同調控微環境中之轉移促進因子(如 MMPs),營造出利於腫瘤轉移之環境。

研究團隊利用肺癌小鼠模式(包括基因改造鼠與異體移植鼠),發現於小鼠身上注射 CD73 的抑制劑後,可以大幅抑制 WDR4 對 PML 降解所造成之免疫抑制反應,將環境轉變為不利於腫瘤生長,以此抑制肺癌發生。

陳瑞華說:「阻斷 CD73 相關訊息路徑,有希望發展為對抗因 PML 不正常降解,所導致腫瘤轉移的新策略!」

此外,最近國外的研究顯示 CD73 的過度表達會降低免疫檢查點抑制劑[5]的抗癌能力。研究團隊後續將進一步分析合併 CD73 抑制劑及免疫檢查點抑制劑對於 PML 過度降解所致腫瘤轉移之療效。

本研究由中央研究院生物化學研究所特聘研究員陳瑞華研究團隊,與分子生物研究所賴明宗特聘研究員及細胞與個體生物學研究所已故院士謝道時特聘研究員共同發表,論文第一作者為國立臺灣大學生化科學研究所博士生王雅葶,研究經費則由本院、科技部及國家衛生研究院共同支持。

右起陳瑞華特聘研究員、論文第一作者王雅葶。

註釋

  • [1] 腫瘤微環境:腫瘤細胞產生和生活的環境,文後簡稱腫瘤環境。
  • [2] 降解:指蛋白質被分解為小單元分子的現象。
  • [3] 泛素:泛素是一種存在於細胞內,由76個胺基酸所組成的小蛋白,可連接於其他蛋白質上,稱為蛋白質泛素化。許多泛素化的蛋白質會被送至蛋白酶體進行分解。
  • [4] 泛素接合酶:為將蛋白質進行泛素化修飾的一種酵素。
  • [5] 免疫檢查點抑制劑:為一類新型抗癌藥物,特點為對腫瘤細胞不具直接毒性,而是通過阻斷腫瘤對免疫系統的抑制,進而增強抗腫瘤細胞免疫反應。

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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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