• 文/ Wayne，FB粉絲頁-Medinno Catalyst 醫療器材催化器管理人，專注在醫材的尖端技術、市場動態與法規政策等資訊，不定期發佈評析專題，為醫材業界人士提供最新最完整的產業情報。

今年（2017年）二月底美國食品藥物管理局（FDA）發布公告，提醒國內所有健康照護供應商應當要去追蹤一種創新醫療器材——膠囊胃氣球（Bioenteric intragastric balloon）的使用情形，因為美國 FDA 已經接獲數十起關於該產品的不良事件通報。

減肥市場的新寵兒——胃氣球

膠囊胃氣球是一款用來幫助病人減肥的醫療器材，他的產品概念是膨脹的氣球會佔據胃的大部分的空間，且帶有一定重量，會使病人產生飽足感，有效的降低病人的進食慾望。醫生可以透過內視鏡將帶有扁平氣球的膠囊送到病人的胃裡，再利用內視鏡注射 700 到 900 毫升的食鹽水到氣球內，讓氣球在胃裡膨脹到一定的程度。這個氣球可以在胃裡維持六個月，接著就會慢慢縮水，再用內視鏡取出胃氣球的殘骸。

在膠囊胃氣球上市之前，並沒有類似的產品，胃氣球被認定為創新的醫療器材，美國 FDA 對於創新性醫材的審核極為嚴格，廠商需要舉行大量的臨床試驗，還有提出可靠的報告才能說服美國 FDA，因此目前有成功申請到美國上市許可的廠商只有 ReShape 跟 Apollo。

意想不到的產品風險

然而，理想是美好的 現實是骨感的。這款創新產品從 2015 年推出後，便陸陸續續傳出產品使用不當或是病人植入胃氣球後出現不好的症狀等負面消息。

在產品使用不當的案例中，最常見的是醫師沒有依說明書上建議的食鹽水體積，自行決定注射更多的食鹽水到氣球內，使得氣球過度膨脹，導致病人有嘔吐或是呼吸困難的症狀。

為什麼醫生會注射過多的食鹽水呢？原因可能是醫師或是病人希望有更好的治療效果，所以想藉由增加氣球體積來降低食慾。不過廠商提供的說明書裡，沒有特別強調如果注射過量的食鹽水會發生什麼事情，也沒有禁止或是警告醫生進行這樣的行為。

所有廠商提供的說明書都是有經過美國食品藥物管理局（FDA）審核，很顯然地，美國 FDA 官員們亦沒有想到會有這樣子的操作風險，所以他們沒有要求廠商特別加註。

另外一種不良事件是，有些病人在植入胃氣球的三天內會有腹痛和背痛的症狀，經確診後，發現這些病人罹患了急性胰臟炎。目前初步推測原因可能是膨脹後的胃氣球帶有一定的重量（約 700 到 900 克），他會長時間的壓迫胃下方的胰臟；也有可能是膨脹的胃氣球會改變腸胃之間的結構，影響胰臟正常運作。

像是急性胰臟炎這類型的不良事件就很有意思了，我們發現在廠商說明書中，有提到病人在植入後幾天內可能會發生腹痛，但是並沒有提到會發生急性胰臟炎。就因果順序來看，這些病人應該是先得了急性胰臟炎，才產生腹痛的現象，那麼廠商當初在說明書上寫道可能會發生腹痛的副作用時，是否有先去探討時什麼原因導致腹痛嗎？美國 FDA 在審查過程中，是否有從廠商提供的臨床報告裡看到發生腹痛的臨床案例呢？這些報告裡有沒有去分析腹痛的背後原因？由於這些都是非公開資料，我們也無從得知。

美國 FDA 的處理方式

在接獲數十起不良事件通報後，美國 FDA 也在官方網站上發表聲明，提醒供應商們須注意植入膠囊胃氣球後可能會發生ㄧ些異常狀況，如果有發現異常狀時，請務必自主通報給 FDA，供應商可以利用手機上的 MedWatch APP 進行通報，也可以直接上美國 FDA 官網進行通報程序。美國 FDA 會與 ReShape、Apollo 這兩家廠商聯合調查不良事件的實際狀況，美國 FDA 亦會視情形嚴重程度發布產品召回的公告。

醫勞器材法規小學堂

不論是我國還是美國的藥事法裡，都有專屬的法規來規定醫材事故通報，裡面包含了發現不良醫材時我們該如何通報，還有通報給當地衛生主管機關時需要提供那些資訊。負責的主管機關會依據通報內容，將不良事件分類到「藥物不良反應」、「產品本身問題」、「產品操作錯誤」其中之一。

「藥物不良反應」是泛指所有患者在使用醫療器材時產生任何的不舒適，像是頭痛，腹痛……等都會被記錄在內。但是，政府會特別注意是否有發生「嚴重不良反應」，嚴重不良反應的定義是患者在使用醫療器材時發生「死亡」、「危及生命」、「造成永久性殘疾」、「胎嬰兒先天性畸形」、「導致病人住院或是延長病人住院時間」和「其他可能導致永久性傷害」這六種情形其中之一，只要發現這上述情況，就需要在通報申請書裡特別加註 。

追求創新與安全的平衡

每項醫療器材需要先獲得當地衛生主管機關的核准，才能在市面上販售，在審核階段時，主管機關會要求廠商提供產品的相關資料，來證實醫療器材的安全性和有效性，另外，政府也能利用目前市面上相似的醫療器材，來訂定相關的規範。但是創新的醫療器材，往往是無例可循的，政府只能依據廠商宣稱的產品功能，用想像力去推測產品在使用的過程中可能會有哪些風險，或是產品會對人體造成那些傷害，但很遺憾的是，總是有無法預測的情況出現。

然而，無可否認的是，現在我們能享有先進的醫療，很大一部分是由於醫療器材的進步。我們不能因為害怕創新產品帶有較多的未知風險，而捨棄追求更好的醫療器材。我們應該要去思考，如何在創新與安全之間找出一個最佳平衡點。

參考資料：

• 1. The FDA alerts health care providers about potential risks with fluid-filled intragastric balloons
• 2. 美國ＦＤＡ網站

• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《「living with COVID-19，新冠肺炎口服藥現況」專家意見》《「COVID-19高風險患者用Paxlovid的治療結果」專家意見》
• 資料更新至 2022 年 5 月 9 日，完整文章請見上方連結

今年四月台灣宣布將走向「重症清零，輕症管控」：非放任病毒肆虐式「與病毒共存」（living with covid-19） 的控管疫情策略。 若需要達到「重症清零，輕症管控」的目標，醫療人員的支援與 COVID-19 藥物的使用，將是關鍵手段，對於感染後容易導致重症的個案，也需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化。

目前有哪些治療新冠肺癌的藥物？

目前首度獲得美國 FDA 許可的抗新冠藥物「Remdesivir」 （瑞德西韋），是透過抑制病毒的 RNA 合成酶達到藥效。美國 FDA 更在近期批准，注射液劑型的 Remdesivir 適用於「出生 28 天及以上、至少 3 公斤」的嬰幼兒染疫患者，成為首款嬰幼兒的新冠療法。

然而注射液劑型需要專業的打針技術，並非一般民眾可居家自行使用，因此抗新冠口服藥物的開發，各國一直都很重視。現行已通過美國 FDA 緊急使用授權（EUA）的抗新冠口服藥物，有輝瑞公司研發的「Paxlovid」，以及默克（或稱默沙東）公司研發的「Molnupiravir」（莫納皮拉韋）。

而 Paxlovid 是由 Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和 Ritonavir（利托那韋）兩種藥物所搭配使用，其中 Nirmatrelvir 主要作用是抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶活性，進而干擾病毒的複製，達到抗病毒的效果。而 Ritonavir 則是能延長 Nirmatrelvir 在人體內的血中濃度，透過抑制人體內正常酵素 CYP3A4 酵素活性，避免 CYP3A4 快速將 Nirmatrelvir 代謝掉，而失去 Nirmatrelvir 該有的藥效。

這兩個藥物所構成的 Paxlovid 好像一對好夥伴互相協助，成為具有高效力的口服抗新冠藥物。

Paxlovid 能有效降低死亡風險？

根據文獻指出，Paxlovid 能降低 COVID-19 感染後的 85-89% 住院或死亡風險，是目前對抗新冠肺炎最佳的選項之一。《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）期刊於上個月發表最新 Paxlovid 臨床試驗的研究報告：「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」證實，使用 Paxlovid 治療未施打疫苗且有症狀的 Covid-19 患者，能將 Covid-19 的重症風險降低 89%，且藥物的安全性在臨床上可接受，且沒有明顯的安全問題。

不過，此研究個案限於未施打疫苗者，而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗，情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中，但若在未施打者有幫助，對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人，推測仍應會有治療效果，此研究是在症狀出現三天內給藥，得到良好的效果，至於再晚一些時後才給藥，就沒有數據可參考。

但需要注意的是，有在服用其他藥物的患者（如：降血脂、抗腫瘤藥或神經精神藥物等），若服用 Paxlovid 會影響 CYP3A4 的作用，可能也會改變其他藥物的作用效果，若藥物在血中濃度無法被安全控制，往往對病情有負面的影響。因此服用 Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽才能使用，民眾無法自由服用。

Molnupiravir 口服藥的表現又是如何？

病毒在複製的過程當中，往往需要大量的核糖核苷（ribonucleoside），作為合成新的病毒所需要的材料。而 Molnupiravir 口服藥，是一種「核糖核苷類似物」，也就是病毒在複製所需要的「冒牌」材料，透過這樣的方式干擾病毒的複製過程，進而阻止病毒的繁殖。

Molnupiravir 不會像 Paxlovid 去影響到其他藥物在體內的作用，然而這些核糖核苷類似物在人體細胞進行複製的時候也會使用，所以可能具有誘導基因突變的風險。

雖然一般來說，口服 Molnupiravir 的療程只有 5 天，在這樣的時間周期來說，對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是，Molnupiravir 對於胎兒或哺乳中的嬰兒，風險就顯得高出許多。所以，Molnupiravir 在默克公司的官方網站有聲明，不建議孕婦及哺乳中的女性服用。

此外，根據新英格蘭醫學期刊在今年三月的報告中，發現將 Molnupiravir 用於非住院的新冠患者治療中，僅僅將高危新冠患者的住院和死亡風險降低了 30%，低於早前估計的 50%。

「老藥新用」的開發策略

環顧目前的抗新冠藥物，大都是利用「老藥新用」（drug repurposing）的藥物開發策略，才能在這麼短的時間達到如此的成就。「老藥」是指已被核准做為臨床使用的藥物，「新用」則是指由原來已核准的藥物中發現新的適應症用途或是新的用法。

老藥的好處就是其藥物臨床前的數據都已經被建立，其中包含藥理實驗、藥物動力學、代謝途徑、副作用等，這些數據對藥物開發相當重要。

在目前這些新冠藥物中，瑞德西韋一開始是用來開發對抗伊波拉病毒，而 Paxlovid 中的 Nirmatrelvir 原先用以治療愛滋病，此外 Molnupiravir 則是為了治療流感。這樣的成功經驗相信能提供政府與學者參考，期望台灣開發新冠藥物有亮眼的成績，也讓我們未來在對抗 COVID-19 疫情當中有更好的手段。

引用文獻

1. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
2. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children
3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
4.  Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults
5. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
6. Cox, Robert M., Josef D. Wolf, and Richard K. Plemper. “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets.” Nature microbiology 6.1 (2021): 11-18.
7. Jayk Bernal, Angélica, et al. “Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients.” New England Journal of Medicine 386.6 (2022): 509-520.

臨床試驗

• EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19（NCT04960202）