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1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
很巧的是,我在幾年前來到新加坡,在杜克-新加坡國立大學醫學研究院(Duke-NUS Medical School)成立我的實驗室,而孫俊祥剛好也在這所學校中擔任博士後研究員。2012 年,我們因為研究興趣相近,他就進到了我的實驗室一起合作。能在實驗室成立初期,有這麼一位實力強大的幫手加入,真的非常幸運!
現代實驗心理學家進一步發現,即使其中一隻眼睛中的內容沒有被意識到,大腦仍會處理這隻眼睛接收的內容資訊。而我在麻省理工學院進行的一項功能性磁振造影實驗中,更進一步發現了可以預測雙眼競爭結果的神經活動。在這項實驗裡,我們讓受試者的兩眼分別觀看不同的視覺刺激(其中一眼觀看臉孔、另一眼觀看風景),然後要求他們回報自己是否看到臉孔。結果發現梭狀臉區(fusiform face area,對臉孔特別有反應的腦區)在視覺刺激出現前兩秒鐘的神經反應,就已經可以預測受試者是否會看見臉孔。換句話說,在受試者尚未見到任何視覺刺激之前,我們就可以觀察到梭狀臉區裡有一些雜訊般的神經反應,而這些反應似乎可以影響受試者兩秒鐘後的行為反應。