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司機,麻煩停靠腫瘤組織-抗癌藥物傳輸系統

作者:雷漢欣

癌症是每年造成超過四萬國人死亡的十大死因之首,也是國衛院生技與藥物研究所(簡稱生藥所)主要的研究項目。一般的癌症藥物在體內不僅攻擊癌細胞,也會傷害到毛髮黏膜細胞、造血細胞等或其他生理系統與組織,讓許多癌症病患在接受藥物治療的同時,也承受了落髮、嘔吐等副作用之苦。國衛院生藥所研發新的癌症藥物傳輸系統,可以讓癌症藥物較準確的攻擊癌細胞,降低正常細胞的傷害,增加腫瘤中抗癌藥物的濃度,提升抗腫瘤藥效並減少用藥劑量,也降低抗癌藥物的毒性副作用。

國衛院生藥所新研發的小分子胺-linker-抗癌藥物複合物(Zn-DPA-linker-SN-38 conjugates)。利用其能偵測腫瘤組織的小分子胺,以及能在腫瘤組織周圍分解的linker,進而釋放抗癌藥物的藥物傳輸系統,能加強抑制腫瘤的藥效,並減少毒性副作用。攝影/葉人瑋

國衛院生藥所新研發的小分子胺-linker-抗癌藥物複合物(Zn-DPA-linker-SN-38 conjugates)。利用其能偵測腫瘤組織的小分子胺,以及能在腫瘤組織周圍分解的linker,進而釋放抗癌藥物的藥物傳輸系統,能加強抑制腫瘤的藥效,並減少毒性副作用。攝影/葉人瑋

藥物上車 朝癌細胞出發

國衛院生藥所的團隊以新研發的官能基(linker)結合偵測腫瘤的小分子胺(Zn-DPA)和臨床用來治療大腸直腸癌的藥物SN-38,做成癌症藥物傳輸系統,像搭直達車一樣,讓藥物在腫瘤組織下車,可以減少藥物對健康細胞的傷害,比起其他藥物傳輸系統用的大分子化合物和標靶治療用的抗體,小分子藥物的體積較小,較容易深入腫瘤組織,化合物的穩定度較高,製作成本也較低。

為了將美國公司Molecular Target Technology Inc.(MTTI)所研發的小分子胺Zn-DPA結合抗癌藥物,國衛院生藥所研發團隊研發了扮演膠水角色的官能基(linker),讓Zn-DPA與抗癌藥物在血液中保持穩定的結合,到了腫瘤組織周圍後,linker因為癌細胞附近較低的pH值而分解、釋放抗癌藥物,藥效因此能集中在腫瘤周遭,可以降低抗癌藥物對健康細胞的傷害,減輕抗癌藥物治療的副作用,也能減少抗癌藥物使用的劑量,事半功倍地抑制腫瘤生長。

國衛院生藥所陳炯東副所長。攝影/葉人瑋

國衛院生藥所陳炯東副所長。攝影/葉人瑋

突發奇想的小分子胺藥物傳輸系統

Zn-DPA能辨識腫瘤組織,一般被用來結合螢光(Fluorescent)物質,在動物體內標定腫瘤位置。長期研究癌症藥物的國衛院生藥所團隊想出創新的點子,將Zn-DPA結合抗癌藥物,作出藥物傳輸系統,「過去沒有人想過能將小分子胺結合抗癌藥物。」國衛院生藥所陳炯東副所長說,「但我們覺得這是有潛力的做法,而且這幾年的研究成果也讓我們越來越有信心。」

Zn-DPA藉由偵測磷脂絲胺酸(Phosphatidylserine, PS)來辨識腫瘤,不僅可以提高腫瘤周圍的藥物濃度,還能不斷增加藥物集中的效果。PS是細胞膜內側的成分,細胞在凋亡時細胞膜會改變結構,讓內側的PS翻轉到細胞外側。癌細胞因快速生長而累積,擋住了血液供應而導致細胞凋亡,大量的死亡細胞讓腫瘤組織上呈現較多的PS,Zn-DPA辨識到PS而在此停留,linker因為腫瘤周遭的環境改變而分解,釋放抗癌藥物抑制癌細胞生長,癌細胞因為抗癌藥物的攻擊而死亡、累積了更多的PS,下次投藥時,藥物又能更加集中在腫瘤周圍,進而提昇藥效。

癌症藥物傳輸系統示意圖。製作/鄒倫

癌症藥物傳輸系統示意圖。製作/鄒倫

傳輸藥物 為新藥開路

在這個試驗中,研究團隊採用美國公司MTTI的小分子胺Zn-DPA跟大腸直腸癌臨床用藥SN-38,研發出會在腫瘤周圍分解、釋出抗癌藥物治療癌症的linker,組成藥物運輸系統,可以提昇腫瘤治療的藥效。在動物實驗中,藥物運輸系統治療大腸直腸癌的效果明顯高於一般用藥,在2014年七月部分成果發表後,團隊正在與廠商洽談技轉或合作,希望找到適合的產業夥伴一起進行下階段的試驗,攜手完成這項抗癌藥物傳輸系統的開發。

Zn-DPA偵測PS來辨識腫瘤的原理,可以應用在所有癌症藥物上,對於癌症標靶治療的研發有很大的幫助。除了癌症藥物之外,國衛院生藥所研發團隊希望能結合過去的經驗,以此研發技術延伸應用於更多種藥物運輸系統,例如針對傳染性疾病,製作抗生素的傳輸系統,解決葡萄球菌院內感染的問題。

國衛院生技與藥物研究所陳炯東副所長(前排左)、助研究員鄒倫博士(前排右)帶領研究團隊,研發抗癌藥物傳輸系統,讓藥物集中作用在腫瘤組織,減少對健康細胞的危害,也能降低用藥劑量。攝影/葉人瑋

國衛院生技與藥物研究所陳炯東副所長(前排左)、助研究員鄒倫博士(前排右)帶領研究團隊,研發抗癌藥物傳輸系統,讓藥物集中作用在腫瘤組織,減少對健康細胞的危害,也能降低用藥劑量。攝影/葉人瑋

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