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腦皮質神經細胞形成突觸的過程

本文轉載自PEREGRINE科學點滴

最近由美國冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)Z. Josh Huang博士所領導發表的研究,新闡明了發育中的腦部神經元彼此如何進行聯結。該被稱為突觸確認(synapse validation)的活動,是神經網絡(neural circuits)自行組合過程的核心,且在引發包括自閉症及精神分裂症等神經發育異常的病理中被涉及。

於哺乳動物的大腦中,即使在產後發育初期,腦皮質(cortex:認知的所在處)早已是神經細胞密集交錯的部位。於整個腦皮質中,無數不同型的神經元(neurons)徹底伸展來接觸鄰近的其他神經元,這是形成突觸的序幕。經由突觸,信息能從細胞傳遞到細胞。單一神經細胞,在從神經細胞主體所衍生被稱為軸突(axons)及樹突(dendrites)上的多個點,能與鄰近的諸多神經細胞形成突觸。不過,並非每一鄰近的神經細胞皆是可和諧共處的搭擋,因而突觸確認是找尋對頭神經細胞的要件。

人們瞭解突觸形成是神經元的正常活動已有一段時間。雖然形成的機理一直不明,不過突觸的形成,已知涉及兩神經元間信息初步傳遞的某種結合,也就是使兩細胞進入實際接觸,被稱為細胞接合(cellular adhesion)的過程。

圖片取自原文網站

在該項發表於2010年12月13日網路版《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Acadewmy of Sciences)的新研究中,Huang及研究生Yu Fu使用了被稱為雙光子顯微鏡技術(two-photon microscopy)的精密造影方法,來首度觀察活腦皮質網絡中的突觸確認(synapse validation)。他們著重於被稱為GABAergic的特定型抑制神經元(inhibitory neurons),因為此些神經元是經由被稱為GABA(gamma-aminobutyric acid:γ-氨基丁酸)的神經傳導物來進行溝通。

Huang宣稱:「問題是:此些神經元如何能與對頭搭擋形成突觸,及涉及什麼機制來達成必要的特異性?」有人曾提出神經細胞分泌某種排斥或吸引分子的見解。「不過於腦皮質中,不同潛在神經細胞間的距離是很微小的。難以令人相信,那種機制能起作用。」

Huang解釋:「較合理的論點是,腦皮質的神經元策略,幾乎與任何鄰近的標的細胞發起突觸形成,而後藉由使用突觸傳遞(synaptic transmission)來嘗試進行溝通,以確認出對頭搭擋。此些試探性的聯結多數證實是不合適的,因而會被剔除。僅有兩者間功能上協調的那些神經元會被確認及強化。」

根據上述見解,被稱為神經外素(neurexins)及神經寡素(neuroligins)的細胞接合分子是形成初步聯結所需的。於活腦皮質網絡中,Huang及Fu觀察到此些分子如何精確地交互作用。Huang宣稱:「此些分子如拉鍊般起作用:被稱為突觸前(pre-synaptic)及突觸後(post-synaptic)的兩個神經元接觸時,有來自雙方的接合分子,從而實際接合在一起。」

他們的關鍵性發現,關係著緊隨在上述初步扣上拉鍊之後發生的諸多步驟:突觸前神經元將定量的神經傳導物送往可能成為搭擋的突觸後神經元中。不過,此神經傳導如何被轉變成分子的接合?Huang及Fu仔細檢視了神經外素(一種與神經寡素交互作用,以形成使突觸結合在一起之拉鍊的蛋白質)。他們首度發現,被稱為α與β的兩種神經外素具有極不同的屬性,且以不同的方式對神經活動作出反應。

Huang宣稱:「沿著軸突廣被分佈的α神經外素,似乎起如同搜尋引擎的作用。」當α神經外素發現潛在搭擋時,與神經傳導物系統結合,從而突觸前細胞開始釋出神經傳導物來測試此聯結。倘若聯結良好,則β神經外素上場起作用,而使新突觸之兩個神經細胞間的聯結更為緊密。」

根據Huang的說法,在諸如蠕蟲(worms)及蠅類等相對簡單的模型體系中,此類聯結被認為主要是硬聯結的。不過,在脊椎動物中,像海馬突(hippocampus)及大腦皮質(cerebral cortex)等精密結構物,很可能需要能對生物體之經驗作出反應的更敏銳體系。也就是說,突觸的確認及強化有可能是種以學習為基礎的體系。

這暗示了大腦中的神經外素及其他細胞接合分子與諸如自閉症等神經發育疾病間的關聯性。於過去的諸多研究中,在被稱為neurexin-1的基因及為其受體編譯密碼之另一基因中的突變體,一再地與自閉症被聯繫在一起。

Huang宣稱:「已知此些基因在神經系統的多處地方被廣泛地作出表現。不過問題是,於此些基因中的變化為何及如何導致自閉症?有證據顯示,此些變化的確改變了突觸。他們的研究暗示,突觸接合分子中的變化會對已被證實,在調節神經網絡運作上扮演重要角色的特定型GABAergic突觸產生不良影響。」

Huang的實驗室將持續探索神經外素及神經寡素在動物神經網路中的功能意義,且試圖證明其表現中的改變與行為間的必然關係。

原文網址:http://www.cshl.edu/Article-Huang/neuroscientists-at-cshl-show-in-unprecedented-detail-how-cortical-nerve-cells-form-synapses-with-neighbors

翻譯:peregrine

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