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水能載舟亦能覆舟—談憂鬱症的K他命療效

科學的精神科醫師
・2014/09/23 ・2845字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 567 ・九年級

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編註:本文目的為介紹關於憂鬱症的藥物治療研究進展,然 K 他命並非現行常規治療,不當使用對身心或將造成傷害,請務必注意。

Credit: Davi Ozolin via Flickr
Credit: Davi Ozolin via Flickr

文/王俸鋼|彰基司法精神醫學中心主任,專長:司法精神醫學、犯罪學

憂鬱症一直是精神醫療相當關注的疾病, 2007年知名醫學期刊《刺胳針》(Lancet)中,即有研究使用世界衛生組織的資料,計算各種疾病佔人類社會失能負擔的比例,如癌症佔11%、呼吸系統疾病佔8%…等。而神經精神類疾病佔所有疾病的28%,其中光是憂鬱症一項,就佔了全數身心疾病於人類失能負擔的10%。

可以想像,若人類能完全克服憂鬱症,將會有效增加人類社會的動能。在社會長期的努力後,大眾已較能接受憂鬱症的存在,也了解這個疾病需要妥善的治療。

但是憂鬱症治療一直以來都不是件容易的事。雖然目前現代醫學的治療模式,號稱從生物、心理、社會多管齊下恢復患者的健康,但由於藥物所提供的生物治療較快速且方便,因此台灣多數憂鬱症患者到了醫療院所,幾乎無可避免使用藥物當作重要治療方式。

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然而現今的治療方式,也並未讓醫界、患者感到滿意。除了藥物治療,不管在使用不同藥物、或者採取合併、加強藥物療效的各種策略下,還是有一定比例的患者會無法達到足夠的反應;而這將近三分之一的患者,被稱為難治型憂鬱症,他們會因為治療效果不佳,長期處在憂鬱情緒中,合併著各種身體不適症狀,幾乎喪失原本功能卻得不到親友諒解,在這社會上辛苦的活著。很多時候這種絕望到達極限時,用自殺來結束這種痛苦的生命,也是這類患者常常會選擇的絕路。即使幸運能夠成為那三分之二對現行治療會有反應的患者,現行的抗憂鬱劑仍有著見效速度不夠快(往往需要4到6週才能出現效果)、症狀不見得能完全改善的缺點。

從二十世紀中出現第一個抗憂鬱劑開始,經過近半世紀的醫學發展,藥物的治療原理上並沒有多大的改變。直到二十一世紀初,這個狀況竟然出現了有趣的意外轉機。

低劑量K他命 高效治療憂鬱症

K他命(ketamine),一種NMDA受體拮抗劑,原本是一個常用的短效麻醉劑,這幾年來成為台灣最惡名昭彰的三級毒品,從2006年來就爬升為警方查緝最常見的非法濫用物質,2010年佔所有查獲非法物質的74%,也是19歲以下青少年最常用的毒品。到了2012年底,在立法院至少有8次討論要將K他命升級為二級毒品以加強管制,足見其引起的社會恐慌。

但是在2000年,就有小規模的雙盲隨機人體實驗,發現靜脈注射小劑量的K他命,似乎確實有相當明顯而快速的抗憂鬱的作用。而且那個快速是在幾小時之內就可以出現,相較於抗鬱劑需要數週的時間,相差真是不可以道里計。

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到了2006年,更有針對難治型憂鬱症患者的人體實驗,發現K他命對這類憂鬱一樣有效,靜脈注射後2小時內就出現了明顯的抗憂鬱效果。而這樣的實驗結果,用在俗稱躁鬱症的難治型雙極性憂鬱,治療效果一樣明顯。一項2010年的實驗顯示,這種每公斤人體給予0.5毫克的低劑量(用在麻醉時,每公斤需2毫克),對這種難治型的雙極性憂鬱,原本無法對傳統藥物治療出現效果的病患,有超過7成的患者出現了療效。而且憂鬱分數改變超過50%的速度,在用藥後平均40分鐘就出現了。更重要的是,這種抗憂鬱效果並非來自毒品帶來的欣快感,因為K他命的抗憂鬱效果,在用藥後平均能夠維持6.8天,甚至其中四分之一的受試者,抗憂鬱的效果維持超過了兩個星期以上。

由於這十年多以來的實驗和觀察,醫學界幾乎可以確認K他命在治療憂鬱上所帶來的效果,完全不同於傳統抗憂鬱藥物的表現,2012年相當具有權威及歷史的學術期刊《科學》(Science)發表了一篇回顧文獻,探討了K他命所帶來的憂鬱症治療效果的可能解釋,並認為可能與神經細胞的突觸生成(synaptogenesis)有高度的相關。

文章的作者之一,美國耶魯大學精神科名譽教授Dr. Dunham甚至告訴網路媒體,認為K他命對憂鬱症治療的發現很可能是這半世紀來憂鬱症治療的最大突破。事實上,有研究者在2014年還陸續發表了K他命對改善自殺意念、治療強迫症、甚至是治療創傷後壓力症候群,都有明顯快速而有效的反應。

Credit: epSos .de via Flickr
Credit: epSos .de via Flickr

從實驗室到診療室 K他命療法的利與弊

然而在臨床實際應用上,K他命有著無法被忽視的缺點。除了它潛在的濫用及成癮性、各種急慢性的身體副作用(如現今常被廣為宣傳的膀胱炎),它也很常讓患者在使用後(往往是1個小時),會出現幻覺和解離感。況且目前多數臨床研究的使用方法,雖然都是用相對低劑量,但多半需要花1~2小時慢慢的以點滴注射,每週二到三次的頻率在做治療,而這種治療方式,在一般臨床的設置情形下,還是相當的不方便。

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而且目前醫學界對K他命的治療,雖然觀察到明確而快速的療效,但是在它真正的藥理機轉上,仍然是處於假說的階段;這方面台灣的研究也受到了國際相當的注意,因為台灣的團隊曾用與K他命在藥理機轉上完全相反的藥物,做為憂鬱症治療的嘗試,結果一樣出現的療效!

這樣的發現其實也並不令醫界意外。目前廣為使用的抗憂鬱藥物中的一類,是血清素再回收「抑制劑」(SSRI),但較少為人所知的是,在歐洲有一種也被實驗承認具有抗憂鬱效果的藥物,它的作用機轉,是某種血清素再回收的「促進劑」,這兩類完全相反的機轉,都有抗憂鬱的效果。

因此雖然目前美國的臨床醫師,已經在這一、兩年逐漸企圖在患者知情同意的狀況下,「適應症外」(off label)讓難治型的憂鬱症患者使用K他命做治療,但整體而言,因為有難以處理的副作用,正式的治療指引仍未採用這種療法。

更安全有效的K他命療法?

不過醫學的努力從未停止。2013年美國麻醉學會的年會上,就有研究者試圖用抽血驗血中代謝物的方式,來看能不能分辨出哪一些患者對K他命可能有反應,而哪些患者可能沒有,用這樣的方式來提前預測是否能用抽血的方式,來給真正需要的患者開立K他命。也有其它的研究,將K他命做成鼻噴劑,並研究治療的反應,發現和靜脈注射可能一樣的有效,而且副作用更少。

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而今年(2014)6月的研究最令人指奮的是,有研究者發現,K他命的代謝物——水氧正k他命(Hydroxynorketamine),在治療憂鬱上與K他命一樣的快速、有效的表現,而且因細胞受器作用的不同,不會出現K他命的複雜副作用。

相信在不久的將來,憂鬱症的治療會有驚人的突破,我們即將擁有對單極、雙極憂鬱都有治療效果的新藥,能在數小時之內出現療效、且治療反應更好,降低憂鬱症病患自殺意念並提升患者的生活品質。

而這一切的來源,卻是一個易遭濫用而令社會頭痛的麻醉藥品。水能載舟亦能覆舟,所說的也不外如是。

參考資料

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  1. Prince, Martin, et al. “No health without mental health.” The lancet 370.9590 (2007): 859-877.
  2. Duman, Ronald S., and George K. Aghajanian. “Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets.” Science 338.6103 (2012): 68-72.
  3. Berman, Robert M., et al. “Antidepressant effects of ketamine in depressed patients.” Biological psychiatry 47.4 (2000): 351-354.
  4. Zarate, Carlos A., et al. “A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression.” Archives of general psychiatry 63.8 (2006): 856-864.
  5. Rasmussen, Keith G., et al. “Serial infusions of low-dose ketamine for major depression.” Journal of Psychopharmacology (2013): 0269881113478283.
  6. Murrough, James W., et al. “Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial.” American Journal of Psychiatry 170.10 (2013): 1134-1142.
  7. Huang, Chih-Chia, et al. “Inhibition of glycine transporter-I as a novel mechanism for the treatment of depression.” Biological psychiatry 74.10 (2013): 734-741.
  8. Lapidus, Kyle AB, et al. “A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder.” Biological psychiatry (2014).
  9. Feder, Adriana, et al. “Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder: A Randomized Clinical Trial.” JAMA psychiatry (2014).
  10. Hsu, Liang-Yin. “Ketamine use in Taiwan: Moral Panic, Civilizing Processess, and Democratization.” International Journal of Drug Policy (2014).
  11. Paul, Rajib K., et al. “(R, S)-Ketamine Metabolites (R, S)-norketamine and (2S, 6S)-hydroxynorketamine Increase the Mammalian Target of Rapamycin Function.” Anesthesiology 121.1 (2014): 149-159.
  12. Ballard, Elizabeth D., et al. “Improvement in suicidal ideation after ketamine infusion: Relationship to reductions in depression and anxiety.” Journal of psychiatric research (2014).
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科學的精神科醫師
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精神個案系列:K 他命輔助心理治療戰勝暴食症
胡中行_96
・2023/07/24 ・1767字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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「爸媽把我從課堂拖出來,載去醫療中心,關了將近 10 個月,簡直像坐牢:與親友隔離;每餐被迫吃下的食物份量,毫不合理。我跟病友學習(飲食障礙的)新把戲,之後試行。至少對我來說,那地方治不了病,唯獨令情況惡化。」美國女子回憶 15 – 16 歲時住院的經歷。[1]

圖/Spencer Davis on Unsplash

神經性暴食症

她 12 歲半就罹患神經性暴食症(bulimia nervosa);13 歲被醫師性侵,自殺未遂,送醫手術並住院;15 歲再次試圖輕生後入院;19 歲又被不明人士強暴。[1]

2021 年女子已經 21 歲,161.92 公分高,46.26 公斤重,身體質量指數(body mass index,縮寫 BMI)僅 17.6 kg/m2[1]低於正常範圍的 18.5 到 24.9。[2]過去一年,狂吃又催吐,平均每日 40 回。畏懼增重,且固守特定的進食行為:計算卡路里;依食物類型排序攝取;無法丟棄剩食。長年的飲食障礙,導致停經(amenorrhoea)、低血鉀症(hypokalemia)、兩側腮腺腫大(bilateral parotid sialadenosis)和假性自發性水腫(pseudo-idiopathic oedema)等併發症。[1]

她過去還得過重度憂鬱症(major depression)、廣泛性焦慮症(generalised anxiety disroder)、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、胃食道逆流(gastro-oesophageal reflux disease)、胃及十二指腸潰瘍(gastric and duodenal ulcers)、甲狀腺功能低下(hypothyroidism),以及腎上腺皮質機能不足(adrenocortical insufficiency)等。此外,有 10 顆牙齒裝了陶瓷貼片,以彌補頻繁催吐,而被胃酸腐蝕的琺瑯質。[1]

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「我完全失去照顧自己的能力:無法思考、上學;停止社交、辦事;連保持基本衛生都是勉強而為。」正在修習認知神經科學的她,不得不跟大學請病假。[1]

K 他命治療

多年來,精神科藥物、行為介入療法、營養諮詢和強制住院,均不見效。醫師於是建議以實驗性的治療,對抗神經性暴食症。女子在瞭解程序、風險與副作用後,簽署同意書,因為她不想失控地「一路吃到掛」。[1]

外消旋鹽酸氯胺酮(racemic ketamine hydrochloride)即 K 他命(ketamine),是一種由左旋氯胺酮(S-ketamine,又稱esketamine)和右旋氯胺酮(R-ketamine)兩個鏡像異構物,所組成的化合物。儘管美國食品藥物管理局(FDA)允許以左旋氯胺酮治療重度憂鬱症;開放給 K 他命的用藥範圍,卻只有全身麻醉,而不含精神疾患。[3]不過,如果醫師認為某合法藥物具有其他用途,還是會在 FDA 未背書該情形之安全性及療效的前提下,採取仿單外使用(off-label use)。[4]

論壇健康(Forum Health)診所內部。圖/Forum Health – West Jordan on Google Maps(Fair Use)

位於鹽湖城的論壇健康(Forum Health)診所,治療室隱蔽私密,燈光昏暗,氛圍音樂(ambient music)輕柔,[註]天花板上裝飾有織物藝術品。女子先接受 30 分鐘的心理治療,然後是 40 分鐘的 K 他命靜脈輸注(0.5 mg/kg)。打點滴的期間,血壓、脈搏和血氧濃度全程監控。療程每輪 3 週,每週 2 次,而兩次間隔 48 小時以上。由於病況嚴重,女子總共做了 3 輪。[1]

當 K 他命進入女子體內,便引發解離(dissociation)的精神狀態,使之「與現實斷聯」。同時,她「失去對身份的感知」,體驗自我消融(ego dissolution),並「看見抽象的幾何圖形」。輕微的複視(diplopia)、不由自主的眼球震顫(nystagmus),還有失語(alogia)也會發生。這些藥物作用皆於療程後立刻解除,但目的療效相當持久。及至其醫師於 2021 年分享個案故事,女子已有超過 1 年的時間,不再受神經性暴食症所苦,並且準備攻讀博士學位。[1]

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藍底白字:K 他命治療及追蹤的月數;底部小框:每日狂吃再催吐的次數。圖/參考資料1,Figure 1(CC BY 4.0)

  

備註

氛圍音樂(ambient music)是一種能舒緩焦慮的背景音樂類型。[5]

參考資料

  1. Ragnhildstveit A, Jackson LK, Cunningham S, et al. (2021) ‘Case Report: Unexpected Remission from Extreme and Enduring Bulimia Nervosa With Repeated Ketamine Assisted Psychotherapy’. Frontiers in Psychiatry, 12:764112.
  2. U.S. Department of Health & Human Services. (03 JUN 2022) ‘Assessing Your Weight’. U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
  3. FDA alerts health care professionals of potential risks associated with compounded ketamine nasal spray’. (16 FEB 2022) U.S. Food and Drug Administration.
  4. Understanding Unapproved Use of Approved Drugs “Off Label”’. (05 FEB 2018) U.S. Food and Drug Administration.
  5. Tully J. (21 SEP 2017) ‘Instrumental and ambient music’. U.K. Royal College of Psychiatrists.
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胡中行_96
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精神個案系列:社交焦慮,綁架痊癒?!
胡中行_96
・2023/07/20 ・1412字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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在銀行後巷泊好車,49 歲的巴西男子準備去領錢。幾名歹徒忽然竄出,持槍敲頭,將人押上另一輛車。數小時的挾持下來,他著實覺得要死了。[1]

圖/Jose P. Ortiz on Unsplash

社交焦慮症

男子自幼羞澀,畏懼表演和社交。少年時期開始,每逢跟人互動,就顫抖、心悸、發汗。他不搭大眾交通工具,免得其他乘客打量;空有文憑與工作能力,卻頻繁轉職,就是沒膽於同事身旁用餐;報名學寫程式,半途而廢,僅因在同學面前打字極不自在。20 好幾的時候,有個電視節目介紹社交焦慮症(social anxiety disorder)。他看完,主動就醫。[1]

社交焦慮症是常見的焦慮症種類,高達 13% 的人口在一生中曾患此疾。一般發病甚早,始於青春期。若未妥善治療,可能衍伸其他類型的焦慮症憂鬱症(depression)及物質成癮等問題。[1]

里約熱內盧聯邦大學(Federal University of Rio de Janeiro)附設精神醫學機構的醫師,開立鎮靜劑clonazepam,有時再加上抗憂鬱劑。儘管藥物稍能穩定其情緒,卻苦無適合的心理治療。他依然坐困家中,繼續母胎單身。直到 31 歲情竇初開,晨露般純淨短暫的交往,靠電話線懸繫著,連面都沒見上便結束了。37 歲那年,男子憂鬱、失眠、體重劇變、缺乏興致。抗憂鬱劑 nortriptyline 雖將他從低潮撈起,無奈焦慮的宿疾依舊。[1]

創傷經驗

49 歲時,男子赴銀行提款險些沒命,心靈受到莫大衝擊。依據精神醫學的研究,再來至少有兩種可能的發展:一為「一朝被蛇咬,十年怕草繩」的創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder);二是「拍斷手骨顛倒勇」(phah-tn̄g tshiú-kut tian-tò ióng[2])的創傷後成長(post-traumatic growth);亦有文獻認為兩者得以並存。[1]

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創傷後成長是災難性經驗帶來的正面心理影響,例如:轉變信仰、改善人際關係、學會珍視生命,以及提升對自我形象和能力的觀感等。一方面,破壞得大到足以摧毀定見,好創造擁抱新認知的契機;另方面,接下來的反芻,必須賦予該事件意義。置之死地而後生的過程,如同地震滅村,重建起的樓房可以耐震堅韌。[1]

意外誠然可遇不可求,強度更是無從拿捏;爾後的劇情往哪走,並非全憑運氣。當事人如果勇於面對,不逃避思考及討論其經歷,便有從中蛻變昇華的希望。[1]

創傷後成長

先是遭擄,然後獲釋,「到頭來我活著,像個贏家」。不會情感麻痺,沒有創傷記憶湧現,並未因此變得神經兮兮,也不刻意迴避相關情境。男子不僅無恙,竟然連焦慮也好了。「曾以為旁人都想著我,很怕被批評。挾持事件後,這般想法毫無意義。」他解釋:「…我領悟到問題源於內在,我決定自己受什麼左右。」不久,男子任職的公司財務困難,薪水減半,他也雲淡風輕。「那個經歷使我茁壯,若是過去大概無法擔待。然而現在我知道,綁架都沒致命,這次更不會。」[1]

意外發生後,他從此敢在同事面前進食;參加了健身房;較常約會;而且搬離與母親同住的家。時至 2021 年,他的醫師發表其個案報告,擔任行政助理的男子已經 57 歲了,情況依然穩定,享受休閒活動和外出,「人生比從前多彩」。[1]

  

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參考資料

  1. Hühne V, Vigne P, de Menezes GB, et al. (2021) ‘The Remission of Social Anxiety Disorder After Trauma: A Case Report of Posttraumatic Growth?’. Frontiers in Psychiatry, 12:692637.
  2. 中華民國教育部「拍斷手骨顛倒勇。」教育部臺灣閩南語常用詞辭典(Accessed on 12 JUL 2023)
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精神個案系列:如何區別「附體」跟「恐慌」?
胡中行_96
・2023/07/17 ・1793字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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約莫 30 年前,家庭經濟艱困,這名新加坡華人婦女選擇墮胎。固然有丈夫支持,仍深感愧疚羞恥。術後,她「聽到」誦經,並「看見」床舖上腐屍橫臥。[1]

圖/Nicate Lee on Unsplash

症狀再現

2017 年,婦人覺得整週被惡靈騷擾,腎臟切除術(nephrectomy)只得延期。後來在 2018 年的手術期間和之後,她分別接受兩種鴉片類藥物(opioids)止痛,卻導致不由自主的過動症狀。同時,繚繞的梵音與陳列的死屍,再次出現長達一個禮拜。她的腦電波圖及腦部核磁共振結果正常。投以具鎮靜效果的苯二氮平類藥物(benzodiazepines),兩週後外顯症狀消失並出院,但繼續用藥。此外,她術後情緒低落,有輕生的念頭,被診斷為重度憂鬱症(major depressive disorder),因此吃了兩年的選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors)。[1]

自殺防治專線
 衛生福利部安心專線 1925
 生命線協談專線 1995
 張老師輔導專線 1980

2021 年,雷同的非自主性症狀重現:每日 2、3 回,胸口一股寒氣朝四肢擴散,再轉成刺痛。又哭又笑,尖叫、顫抖,手舞足蹈。幾分鐘至 1 小時下來,發汗疲憊。時年 62 歲的婦人,不禁憂心未來的日子如何是好。[1]

4天後,在新加坡中央醫院(Singapore General Hospital)的急診室裡,婦人再次發作。肌肉注射一劑抗精神病藥物,沒幾分鐘,她就坐直身子,為自己的行為道歉。然而問診未及 10 分鐘,便再度失控。這回經靜脈打了苯二氮平類藥物,數分鐘內,又恢復鎮靜。[1]

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新加坡中央醫院。圖/Jaytothez on Wikimedia Commons(CC BY-SA 3.0)

鑑別診斷

負責診療此婦人的精神科醫師認為,如果一個人著魔般地附體出神(possession trance),就要從心理諮商和心理治療,瞭解壓力來源,並學習調適;倘若罹患恐慌症(panic disorder),則可以再加上投藥。第一線的藥物,正是她之前手術後服用的選擇性血清素再吸收抑制劑,還有苯二氮平類藥物。理論說來簡單,偏偏兩種精神狀態,均會在壓力下的生氣和挫折時被觸發,症狀又有相似之處,診斷可得仔細鑑別。[1][註]

恐慌症

剛入院時,婦人的生命徵象、血液、腦部斷層掃描、腦電波圖、神經功能;以及外表、情緒、表情、行為、言語、思考和感知等,精神狀態檢查(mental state examination)的項目都正常。不過住院期間,她已被病症折磨到想自盡。婦人告訴醫師,這些異狀起因於惡靈纏身。[1]

在新加坡,22% 的華裔精神病患,將違常的思維與舉止,歸咎靈異附體:其中 40% 幻聽;32.7% 幻視。所以就是來者自稱能聽天音、見鬼神,精神科醫師想必都如禪佛入定,處變不驚。何況宗教信仰與精神醫學重疊的案例,並非當地獨有。比方說,有個 19 歲的突尼西亞裔義大利女子,描述《可蘭經》裡提到的那種精靈,侵入自己的身心。她被視為罹患恐慌症,施以選擇性血清素再吸收抑制劑,偕同心理諮商和心理治療後,情況便順利改善。[1]

新加坡中央醫院的精神科醫師,盤點著婦人的症狀:流汗、顫抖、發寒、胸口不適、感覺異常,以及害怕失控。《精神疾病診斷與統計手冊》第 5 版中,恐慌症全數 13 種症狀,她就有 6 種。雖然墮胎與腎臟切除術的創傷經驗,有機會觸發中邪般的解離症狀;但是婦人意識清醒,未曾浮現其他人格,也無記憶斷片的現象。至於情緒不佳,主要是受到這些經驗的影響,倒不是本來就深陷低潮。換句話說,既非附體出神,也不是伴隨精神病特徵的重度憂鬱症,而是帶有文化特色的恐慌症[1]

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婦人在對症下藥,且病情穩定後出院。她計劃一邊服藥;一邊尋求民間信仰的傳統諮商。基於文獻指出宗教活動有助預後,醫師亦樂見雙軌並行。[1]

  

備註

原個案報告使用的「附體」(possession)和「出神」(trance)二詞,[1]既有宗教意味;亦可指稱精神醫學中的附體出神障礙(possession trance disorder)。比起該醫師提到的恐慌症,附體出神障礙其實跟解離性身份障礙(dissociative identity disorder),更加相似。[2]相關案例請見:〈精神個案系列:發瘋、中邪,還是通靈?

參考資料

  1. Khoe HCH, Gudi A. (2022) ‘Case Report: An Atypical Presentation of Panic Disorder Masquerading as Possession Trance’. Frontiers in Psychiatry, 12:819375.
  2. Pietkiewicz IJ, Kłosińska U, Tomalski R. (2022) ‘Trapped Between Theological and Medical Notions of Possession: A Case of Possession Trance Disorder With a 3-Year Follow-Up’. Frontiers in Psychiatry, 13:891859.
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