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非平衡軟物質特集: 看見單條DNA與鎖鏈

Scimage
・2011/08/08 ・676字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 531 ・七年級

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物質由原子與分子所組成的概念是近代科學最重要的發展之一, 但是因為分子尺度的大小遠小於光學解晰度, 希望能看到單個分子的運動在二十年前還是奢侈的夢想. 近幾年因為螢光顯微技術的發展, 目前幾乎可以對任何生物分子進行標定, 可以在螢光顯微鏡下看到所標定分子的運動, 也因為這樣, 觀測單分子運動就變成一種新的研究方式, 用來得到一些量測巨觀整體性質所得不到的資訊.

DNA是生命最重要的分子, 由長鏈的核酸分子構成, 雖然DNA的結構資訊已經可以從結晶結構得到, 但是如果能看到單條DNA怎麼運動, 怎麼對外力有所反應(例如流體的剪切力或是電場等)不僅得能到關於DNA分子的資訊, 也可以協助例如發展分離DNA等實際的應用. 下面的影片是一個特殊的嘗試, 希望能看清楚DNA是怎麼運動的.

有一類的螢光染劑在跟DNA分子結合的時候才會發出強烈的螢光, 所以只要在DNA溶液裡加入一點這種染劑, 不需要額外的分離洗淨染劑程序就可以看到DNA分子的螢光影像. 一般的DNA影像因為DNA處在3維的空間, 並不容易觀測, 一些研究人員利用很小的空間來侷限DNA在一個平面或是小通道來研究DNA的動態. 不過那樣的實驗因為要設計容器, 所以並不容易. 在影片中DNA都在一個表面上, 表面有用某些化學處理讓表面帶有正電荷, 因為DNA帶有負電荷, 所以只要表面電荷的強度控制的好, 就可以讓DNA類似附著在表面上可以又還可以活動. 利用這種方式DNA的動態就可以清楚的展示出來. 影片中可以看到DNA分子雖然長, 可是不像繩子而是像鎖鏈一樣. 每一段之間都異常柔軟好像可以獨立運動那樣. 因為水分子的隨機撞擊, DNA這種高分子的布朗運動就變成了這種模樣.

八月紀念特集: 屬於scimage的故事 – 非平衡軟物質 目錄

本文原發表於科學影像Scimage

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AI 是理科「主場」? AI 也可以成為文科人的助力!
研之有物│中央研究院_96
・2022/08/13 ・5646字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/田偲妤
  • 美術設計/蔡宛潔

AI 的誕生,文理缺一不可

人工智慧(Artificial Intelligence,簡稱 AI)在 21 世紀的今日已大量運用在生活當中,近期掀起熱議的聊天機器人 LaMDA、特斯拉自駕系統、AI 算圖生成藝術品等,都是 AI 技術的應用。多數 AI 的研發秉持改善人類生活的人文思維,除了仰賴工程師的先進技術,更需要人文社會領域人才的加入。

中央研究院「研之有物」專訪院內人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員,帶大家釐清什麼是 AI?文科人與工程師合作時,需具備什麼基本 AI 知識?AI 如何應用在人文社會領域的工作當中?

中央研究院人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員。圖/研之有物

詩詞大對決:人與 AI 誰獲勝?

一場緊張刺激的詩詞對決在線上展開!人類代表是有「AI 界李白」稱號的蔡宗翰研究員,AI 代表則是能秒速成詩的北京清華九歌寫詩機器人,兩位以「人工智慧」、「類神經」為命題創作七言絕句,猜猜看以下兩首詩各是誰的創作?你比較喜歡哪一首詩呢?

猜猜哪首詩是 AI 做的?哪首詩是人類做的?圖/研之有物

答案揭曉!A 詩是蔡宗翰研究員的創作,B 詩是寫詩機器人的創作。細細賞讀可發覺,A 詩的內容充滿巧思,為了符合格律,將「類神經」改成「類審經」;詩中的「福落天赦」是「天赦福落」的倒裝,多念幾次會發現,原來是 Google 開發的機器學習開源軟體庫「Tensor Flow」的音譯;而「拍拓曲」則是 Facebook 開發的機器學習庫「Pytorch」的音譯,整首詩創意十足,充滿令人會心一笑的魅力!

相較之下,B 詩雖然有將「人工」兩字穿插引用在詩中,但整體內容並沒有呼應命題,只是在詩的既有框架內排列字句。這場人機詩詞對決明顯由人類獲勝!

由此可見,當前的 AI 缺乏創作所需的感受力與想像力,無法做出超越預先設定的創意行為。然而,在不久的將來,AI 是否會逐漸產生情感,演變成電影《A.I. 人工智慧》中渴望人類關愛的機器人?

AI 其實沒有想像中聰明?

近期有一則新聞「AI 有情感像 8 歲孩童?Google 工程師爆驚人對話遭停職」,讓 AI 是否已發展出「自我意識」再度成為眾人議論的焦點。蔡宗翰研究員表示:「當前的 AI 還是要看過資料、或是看過怎麼判讀資料,經過對應問題與答案的訓練才能夠運作。換而言之,AI 無法超越程式,做它沒看過的事情,更無法替人類主宰一切!

會產生 AI 可能發展出情感、甚至主宰人類命運的傳言,多半是因為我們對 AI 的訓練流程認識不足,也缺乏實際使用 AI 工具的經驗,因而對其懷抱戒慎恐懼的心態。這種狀況特別容易發生在文科人身上,更延伸到文科人與理科人的合作溝通上,因不了解彼此領域而產生誤會與衝突。如果文科人可以對 AI 的研發與應用有基本認識,不僅能讓跨領域的合作更加順利,還能在工作中應用 AI 解決許多棘手問題。

「職場上常遇到的狀況是,由於文科人不了解 AI 的訓練流程,因此對 AI 產生錯誤的期待,認為辛苦標注的上千筆資料,應該下個月就能看到成果,結果還是錯誤百出,準確率卡在 60、70% 而已。如果工程師又不肯解釋清楚,兩方就會陷入僵局,導致合作無疾而終。」蔡宗翰研究員分享多年的觀察與建議:

如果文科人了解基本的 AI 訓練流程,並在每個訓練階段協助分析:錯誤偏向哪些面向?AI 是否看過這方面資料?文科人就可以補充缺少的資料,讓 AI 再進行更完善的訓練。

史上最認真的學生:AI

認識 AI 的第一步,我們先從分辨什麼是 AI 做起。現在的數位工具五花八門,究竟什麼才是 AI 的應用?真正的 AI 有什麼樣的特徵?

基本上,有「預測」功能的才是 AI,你無法得知每次 AI 會做出什麼判斷。如果只是整合資料後視覺化呈現,而且人類手工操作就辦得到,那就不是 AI。

數位化到 AI 自動化作業的進程與舉例。圖/研之有物

蔡宗翰研究員以今日常見的語音辨識系統為例,大家可以試著對 Siri、Line 或 Google 上的語音辨識系統講一句話,你會發現自己無法事先知曉將產生什麼文字或回應,結果可能正是你想要的、也可能牛頭不對馬嘴。此現象點出 AI 與一般數位工具最明顯的不同:AI 無法百分之百正確!

因此,AI 的運作需建立在不斷訓練、測試與調整的基礎上,盡量維持 80、90% 的準確率。在整個製程中最重要的就是訓練階段,工程師彷彿化身老師,必須設計一套學習方法,提供有助學習的豐富教材。而 AI 則是史上最認真的學生,可以穩定、一字不漏、日以繼夜地學習所有課程。

AI 的學習方法主要分為「非監督式學習」、「監督式學習」。非監督式學習是將大批資料提供給 AI,讓其根據工程師所定義的資料相似度算法,逐漸學會將相似資料分在同一堆,再由人類檢視並標注每堆資料對應的類別,進而產生監督式學習所需的訓練資料。而監督式學習則是將大批「資料」和「答案」提供給 AI,讓其逐漸學會將任意資料對應到正確答案。

圖/研之有物

學習到一定階段後,工程師會出試題,測試 AI 的學習狀況,如果成績只有 60、70 分,AI 會針對答錯的地方調整自己的觀念,而工程師也應該與專門領域專家一起討論,想想是否需補充什麼教材,讓 AI 的準確率可以再往上提升。

就算 AI 最後通過測試、可以正式上場工作,也可能因為時事與技術的推陳出新,導致準確率下降。這時,AI 就要定時進修,針對使用者回報的錯誤進行修正,不斷補充新的學習內容,讓自己可以跟得上最新趨勢。

在了解 AI 的基本特徵與訓練流程後,蔡宗翰研究員建議:文科人可以看一些視覺化的操作影片,加深對訓練過程的認識,並實際參與檢視與標注資料的過程。現在網路上也有很多 playground,可以讓初學者練習怎麼訓練 AI,有了上述基本概念與實務經驗,就可以跟工程師溝通無礙了。

AI 能騙過人類,全靠「自然語言處理」

AI 的應用領域相當廣泛,而蔡宗翰研究員專精的是「自然語言處理」。問起當初想投入該領域的原因,他充滿自信地回答:因為自然語言處理是「AI 皇冠上的明珠」!這顆明珠開創 AI 發展的諸多可能性,可以快速讀過並分類所有資料,整理出能快速檢索的結構化內容,也可以如同真人般與人類溝通。

著名的「圖靈測試」(Turing Test)便證明了自然語言處理如何在 AI 智力提升上扮演關鍵角色。1950 年代,傳奇電腦科學家艾倫・圖靈(Alan Turing)設計了一個實驗,用來測試 AI 能否表現出與人類相當的智力水準。首先實驗者將 AI 架設好,並派一個人操作終端機,再找一個第三者來進行對話,判斷從終端機傳入的訊息是來自 AI 或真人,如果第三者無法判斷,代表 AI 通過測試。

圖靈測試:AI(A)與真人(B)同時傳訊息給第三者(C),如果 C 分不出訊息來自 A 或 B,代表 AI 通過實驗。圖/研之有物

換而言之,AI 必須擁有一定的智力,才可能成功騙過人類,讓人類不覺得自己在跟機器對話,而這有賴自然語言處理技術的精進。目前蔡宗翰的研究團隊有將自然語言處理應用在:人文研究文本分析、新聞真偽查核,更嘗試以合成語料訓練臺灣人專用的 AI 語言模型。

讓 AI 替你查資料,追溯文本的起源

目前幾乎所有正史、許多地方志都已經數位化,而大量數位化的經典更被主動分享到「Chinese Text Project」平台,讓 AI 自然語言處理有豐富的文本資料可以分析,包含一字不漏地快速閱讀大量文本,進一步畫出重點、分門別類、比較相似之處等功能,既節省整理文本的時間,更能橫跨大範圍的文本、時間、空間,擴展研究的多元可能性。

例如我們想了解經典傳說《白蛇傳》是怎麼形成的?就可以應用 AI 進行文本溯源。白蛇傳的故事起源於北宋,由鎮江、杭州一帶的說書人所創作,著有話本《西湖三塔記》流傳後世。直至明代馮夢龍的《警世通言》二十八卷〈白娘子永鎮雷峰塔〉,才讓流傳 600 年的故事大體成型。

我們可以透過「命名實體辨識技術」標記文本中的人名、地名、時間、職業、動植物等關鍵故事元素,接著用這批標記好的語料來訓練 BERT 等序列標注模型,以便將「文本向量化」,進而找出給定段落與其他文本的相似之處。

經過多種文本的比較之後發現,白蛇傳的原型可追溯自印度教的那伽蛇族故事,傳說那伽龍王的三女兒轉化成佛、輔佐觀世音,或許與白蛇誤食舍利成精的概念有所關連,推測印度神話應該是跟著海上絲路傳進鎮江與杭州等通商口岸。此外,故事的雛型可能早從唐代便開始醞釀,晚唐傳奇《博異志》便記載了白蛇化身美女誘惑男子的故事,而法海和尚、金山寺等關鍵人物與景點皆真實存在,金山寺最初就是由唐宣宗時期的高僧法海所建。

白蛇傳中鎮壓白娘子的雷峰塔。最早為五代吳越王錢俶於 972 年建造,北宋宣和二年(1120 年)曾因戰亂倒塌,大致為故事雛形到元素齊全的時期。照片中雷峰塔為 21 世紀重建。圖/Wikimedia

在 AI 的協助之下,我們得以跨時空比較不同文本,了解說書人如何結合印度神話、唐代傳奇、在地的真人真事,創作出流傳千年的白蛇傳經典。

最困難的挑戰:AI 如何判斷假新聞

除了應用在人文研究文本分析,AI 也可以查核新聞真偽,這對假新聞氾濫的當代社會是一大福音,但對 AI 來說可能是最困難的挑戰!蔡宗翰研究員指出 AI 的弱點:

如果是答案和數據很清楚的問題,就比較好訓練 AI。如果問題很複雜、變數很多,對 AI 來說就會很困難!

困難點在於新聞資訊的對錯會變動,可能這個時空是對的,另一個時空卻是錯的。雖然坊間有一些以「監督式學習」、「文本分類法」訓練出的假新聞分類器,可輸入當前的新聞讓機器去判讀真假,但過一段時間可能會失準,因為新的資訊源源不絕出現。而且道高一尺、魔高一丈,當 AI 好不容易能分辨出假新聞,製造假新聞的人就會破解偵測,創造出 AI 沒看過的新模式,讓先前的努力功虧一簣。

因此,現在多應用「事實查核法」,原理是讓 AI 模仿人類查核事實的過程,尋找權威資料庫中有無類似的陳述,可用來支持新聞上描述的事件、主張與說法。目前英國劍橋大學為主的學者群、Facebook 與 Amazon 等業界研究人員已組成 FEVEROUS 團隊,致力於建立英文事實查核法模型所能運用的資源,並透過舉辦國際競賽,廣邀全球學者專家投入研究。

蔡宗翰教授團隊 2021 年參加 FEVEROUS 競賽勇奪全球第三、學術團隊第一後,也與合作夥伴事實查核中心及資策會討論,正著手建立中文事實查核法模型所需資源。預期在不久的將來,AI 就能幫讀者標出新聞中所有說法的資料來源,節省讀者查證新聞真偽的時間。

AI 的無限可能:專屬於你的療癒「杯麵」

想像與 AI 共存的未來,蔡宗翰研究員驚嘆於 AI 的學習能力,只要提供夠好、夠多的資料,幾乎都可以訓練到讓人驚訝的地步!圖/研之有物

AI 的未來充滿無限可能,不僅可以成為分類與查證資料的得力助手,還能照護並撫慰人類的心靈,這對邁入高齡化社會的臺灣來說格外重要!許多青壯年陷入三明治人(上有老、下有小要照顧)的困境,期待有像動畫《大英雄天團》的「杯麵」(Baymax)機器人出現,幫忙分擔家務、照顧家人,在身心勞累時給你一個溫暖的擁抱。

機器人陪伴高齡者已是現在進行式,新加坡南洋理工大學 Gauri Tulsulkar 教授等學者於 2021 年發表了一項部署在長照機構的機器人實驗。這名外表與人類相似的機器人叫「娜丁」(Nadine),由感知、處理、互動等三層架構組成,可以透過麥克風、3D和網路鏡頭感知用戶特徵、所處環境,並將上述資訊發送到處理層。處理層會依據感知層提供的資訊,連結該用戶先前與娜丁互動的記憶,讓互動層可以進行適當的對話、變化臉部表情、用手勢做出反應。

長照機構的高齡住戶多數因身心因素、長期缺乏聊天對象,或對陌生事物感到不安,常選擇靜默不語,需要照護者主動引導。因此,娜丁內建了注視追蹤模型,當偵測到住戶已長時間處於被動狀態,就會自動發起話題。

實驗發現,在娜丁進駐長照機構一段時間後,住戶有一半的天數會去找她互動,而娜丁偵測到的住戶情緒多為微笑和中性,其中有 8 位認知障礙住戶的溝通能力與心理狀態有明顯改善。

照護機器人娜丁的運作架構。圖/研之有物

至於未來的改進方向,研究團隊認為「語音辨識系統」仍有很大的改進空間,需要讓機器人能配合老年人緩慢且停頓較長的語速,音量也要能讓重聽者可以清楚聽見,並加強對方言與多語混雜的理解能力。

臺灣如要發展出能順暢溝通的機器人,首要任務就是要開發一套臺灣人專用的 AI 語言模型,包含華語、臺語、客語、原住民語及混合以上兩種語言的理解引擎。這需花費大量人力與經費蒐集各種語料、發展預訓練模型,期待政府能整合學界與業界的力量,降低各行各業導入 AI 相關語言服務的門檻。

或許 AI 無法發展出情感,但卻可以成為人類大腦的延伸,協助我們節省處理資料的時間,更可以心平氣和地回應人們的身心需求。與 AI 共存的未來即將來臨,如何讓自己的行事邏輯跟上 AI 時代,讓 AI 成為自己的助力,是值得你我關注的課題。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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原來這裡也有數學?病毒的形狀、DNA 的結構都與數學有關!——《生物世界的數學遊戲》
天下文化_96
・2022/10/25 ・2015字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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二十面體與小兒麻痺病毒

菸草嵌紋病毒是螺旋柱狀體,還有一種常見的病毒形狀則是二十面體。有些科學家稱二十面體為「自然界偏好的形狀」,因為這種形狀在病毒上很是普遍,譬如天花病毒、小兒麻痺病毒、疱疹病毒,以及蕪菁黃嵌紋病毒(turnip yellow mosaic virus)。

一九八六年,荷格爾、周瑪麗及菲爾曼三人發現了小兒麻痺病毒的結構。這種病毒是由四種蛋白質單元(每一單元有六十個複本)所組成,排列出來的形狀帶有二十面體所具有的對稱性。要描述小兒麻痺病毒的結構,最簡單的方法是由一個十二面體和一個二十面體的合併來開始討論。組合成的立體看起來像一個每面都有微凹的五面體的十二面體(圖三二)。湯普生若知道這種結構,一定會很喜歡:這比放射蟲的主觀想像繪製圖還要使人信服。

足球的外型為截角二十面體。圖/維基百科

另外,這種結構是基於某種原因、某種病毒結晶學原理而存在的:正如晶格是由大量原子所形成的最小能量結構,近似球形的多面體則是由少量的相同單元所形成的最小能量結構。在規則的正立體當中,二十面體與球最為近似,但是你仍然可以利用五邊多面體和六邊多面體的混合體,來更逼近一個球。現在使用的足球就是一個例子:足球的外形基本上是二十面體,不過卻是截去了每一個角的二十面體。

在這樣一個多面體中,一定有剛好十二個面是五邊形;六邊形的面的數目,則取決於一系列特殊的代數形式,也就是所謂的「幻數」(magic number);大部分的數字都不是幻數。小於三百的幻數為 12、32、42、72、92、122、132、162 、192、212、252 及 272。這些數字在病毒的結構中扮演了特殊角色,正如費布納西數在植物結構中扮演的特殊角色。

(圖三二)小兒麻痺病毒的結構示意圖:把十二個五角錐(b 圖折疊後就是五角錐)黏在一個十二面體(a 圖是把十二個面攤開),做成一個三維的模型(如 c 圖)圖/
《生物世界的數學遊戲》。

事實上,能夠以大致規則的方式幾乎併成球面的同一蛋白質單元的數目,就是幻數。

下面這些證據,顯示病毒知道這種限制。蕪菁黃嵌紋病毒有三十二個單元,而人類多瘤性病毒、BK 病毒及兔子乳頭瘤病毒有七十二個單元。(人類多瘤性病毒與兔子乳頭瘤病毒幾乎相同,只不過互為鏡像。)

REO 病毒有九十二個單元,單純疱疹(由於第一型的感染部位大多為口腔周圍,所以也稱為口唇疱疹)病毒有一百六十二個單元,雞腺病毒有兩百五十二個單元,犬類傳染性肝炎病毒則有三百六十二(這也是幻數)個單元。

還是要靠數學

要證明數學模式對於形成地球生命(我們知道的唯一一種生命)的重要性,再沒有比 DNA 更令人信服的證據。DNA 之所以扮演這種角色,是因為本身的簡單幾何模式——雙螺旋。就某種意義而言,由於關鍵特徵不在螺旋,而是互補的鹼基配對,因此這不只是一種「合乎邏輯」的模式。

DNA 的關鍵特徵是互補的鹼基配對。圖/維基百科

演化在創造地球上的生命時所用的基礎,正是這個並存於觀念與物理定律中的模式,在這層基礎之上,其他的模式也建造了起來,特別是遺傳密碼——這種「準數學」之謎。為什麼是這種特殊的密碼? 基本上,任何密碼都可以,但捷足者先登,哪一種先被建造了,就有可能壓倒群雄,因為生命可以生生不息地繁衍。或許克里克是對的,遺傳密碼是一種「凍結的偶發事件」;或許何諾斯夫婦是對的,遺傳密碼亦來自深藏於物理定律中的深奧模式。

DNA 對於更廣義的生命(不再是這裡所談的生命)所扮演的角色有多重要?假定還有很多其他種類的分子可以複製,也可以把大量資訊編成密碼,那為什麼我們得到的是 DNA,而不是其他分子?

也許 DNA 是在宇宙各處都可運作的唯一一種,也許 DNA 是唯一能夠輕易從原始地球化學混合物質中演化出來的東西,也許 DNA 本身就是一次凍結的偶發事件——第一種脫穎而出的「可複製與編碼」的分子系統,開始時由於還沒有多少競爭,而使自己趁機占據地球,接下來又因為自己已經占據要津,使其他競爭者更加沒機會進行競爭,因而成為主宰者。

我不清楚。但我知道,如果沒有數學,我們就永遠無法探知。

——本文摘自《生物世界的數學遊戲》,2022 年 9 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook