聽起來頭頭是道,但我們究竟是怎麼知道的?原子和分子實在過於微小,無法用肉眼分辨,但我們師法自然,瞭解到如何借助其他物理現象進行探測,藉此揭開我們單憑肉眼辨識無法解讀的謎團。光線就是我們可以拿來運用的現象之一,尤其是我們無法看到的光,像是 X 光。X 光的能量很強,而且可以進入非常小的空間中 (比方說原子之間的空間!)。如果有人用 X 光照射一個物體,例如食鹽結晶,光線會穿透原子之間的空間,然後穿出結晶體,與其他從結晶體不同地方穿出的光線結合。結果就是出現排列成陣的閃亮光點,這些光點排列出來的間距和幾何圖形,就反映了出這個結晶體的結構。
食鹽結晶 (左圖) 被 X 光照射時,會出現代表結晶體基礎結構的幾何圖形。
你可以自己在家中用 CD 和雷射筆做做看類似的實驗。如果你把雷射筆照射在 CD 表面,再看看反射在牆上的光,就會看到一排光點,光點的間距會依據 CD 上面燒錄歌曲的軌跡結構而定。
在家裡就能用雷射筆研究 CD 的結構。這個圖樣稱為「繞射圖樣」(diffraction pattern)。
用這種技術拍攝物質的照片當中,最著名也最具啟發性的圖片,大概就是「第 51 號照片」(Photo 51) 。這是在 1952 年,由一位名叫羅莎琳·富蘭克林 (Rosalind Franklin) 的年輕科學家和她的研究生雷蒙·葛斯林 (Raymond Gosling) 一起拍攝的。這是首度拍攝到 DNA 的照片,而 DNA 就是組成地球上所有生命型態最主要的分子。在富蘭克林的研究之前,都還沒有人知道 DNA 的雙股螺旋結構。
羅莎琳·富蘭克林 (左圖) 與揭露 DNA 雙股螺旋結構的「第 51 號照片」(右圖)。
當時 DNA 的結構已有跡可循,但還不清楚是什麼樣的幾何圖案與外形。富蘭克林首先意識到雙股螺旋骨幹上的核苷酸鹼基是朝內的,她曾親自向法蘭西斯·克里克 (Francis Crick) 和詹姆斯·華生 (James Watson) 提到這個事實。在富蘭克林不知情的狀況下,華生看到了「第 51 號照片」,這成了一個轉捩點,讓華生和克里克最終推論出雙股螺旋結構。1953 年,《自然》(Nature) 期刊同時登出三篇 DNA 結構研究論文,其中一篇就是富蘭克林和葛斯林的論文。富蘭克林後來繼續進行成像研究,特別是研究脊髓灰白質炎病毒的分類。令人惋惜的是,她在 1958 年死於卵巢癌,逝世時年僅 37 歲。華生和克里克,以及他們的同事莫里斯·魏爾金斯 (Maurice Wilkinson),因為發現 DNA 結構的貢獻,在 1962 年共同獲頒諾貝爾獎。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。
性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。