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尋找保護性的基因突變:為什麼有人不會得阿茲海默症?

科學月刊_96
・2013/03/20 ・1616字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 544 ・八年級

文 / 周成功(任教長庚大學生物醫學系)

許多遺傳性疾病都是因為基因突變,造成胺基酸序列改變,使得蛋白質功能喪失而得病。但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變,反而不容易罹患特別的疾病?找到這些保護性的基因突變,可以讓我們更了解疾病的成因,發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模基因定序與病歷資料庫的分析,最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆海默症。

阿茲海默症又稱老年失智症,主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失,它發生的機會與年齡成正比;過了65 歲,每5 年發病率會增加一倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確實的原因還不完全清楚,不過許多證據都指向一個蛋白:amyloid β precursor(APP)。APP 是神經細胞上的一個膜蛋白,真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋白,稱作β amyloid。β amyloid 自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子,會看到神經組織中有許多β amyloid 聚集的斑塊。β amyloid 形成的斑塊是判定阿茲海默症一個重要標記。

1987 年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者,帶了APP 基因的特定突變,確立了兩者之間的關係。但從APP到β amyloid 的斑塊,是造成阿茲海默症的原因?還是病發後的結果,一直沒有定論。

圖一:APP 會被三種不同的蛋白分解酵素(α、β 和γsecretase)切割而產生不同的片段。因此要減少 β amyloid(AP)的產生除了利用抗體之外,也可以尋找β 和γsecretase 的抑制劑作為對抗阿茲海默症的利器。

雖然人老之後容易得阿茲海默症,但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾?會不會這些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因?為了回答這個問題,冰島的科學家首先分析了1795 位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄,結果發現千分之五的冰島人身上APP 基因第673 個胺基酸會從alanine 突變成threonine。接下來再用40萬名北歐人的檢體作全面的檢測,發現帶了這個APP 基因突變的人與一般人相比,有5 倍的機會活到85 歲而沒有罹患阿茲海默症。

這個673 胺基酸發生突變的APP 蛋白比較不容易被酵素切出β amyloid !這個特性解釋了它的保護機制,同時也進一步證實APP 產生β amyloid 是造成阿茲海默症的原因。對大多數正常人來說,可以減少β amyloid 的方法,就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥物,或是可以結合β amyloid 抗體,利用抗體去清除或是阻止它們聚集成塊。

直到目前為止,雖然有好幾家藥廠正在發展這些藥物,有的己經進入臨床實驗,但前景仍未可知。特別是去年8 月中,連續兩家藥廠,輝瑞(Pfizer)和禮來(Eli Lilly),前後宣佈他們各自發展的β amyloid 抗體,在上千人次大規模的臨床實驗都未見臨床徵狀改善的效果。這些失敗的臨床實驗是否代表β amyloid 並不是阿茲海默症真正的病因?冰島的這個研究結果,基本上仍然支特β amyloid 是阿茲海默症形成原因的假說。同時禮來藥廠的臨床實驗數據顯示,藥物對某些臨床徵狀的改善似乎仍然有一些效果。

圖二:阿茲海默症患者組織於顯微鏡下可見神經纖維糾結以及蛋白質過度磷酸化。(圖片來源:www.nia.nih.gov)

真正關鍵的問題還是我們對慢性疾病致病機制的瞭解非常欠缺。β amyloid 在腦部形成聚集斑塊到發病中間可能長達25 年,我們並不知道β amyloid 形成聚集斑塊的過程是否可逆。換言之,己經得到阿茲海默症的病人,是否能減少β amyloid 的形成而延緩病情惡化,或甚而使病情好轉本身就是個問題!一個類似的例子是膽固醇與心臟血管病變之關係。高膽固醇會造成心臟血管病變是個大家都接受的理論,因此很快就發展出降膽固醇的藥:statin。但是statin 對心臟血管病變真正的影響其實是預防而非治療。

因此我們真正要思考的是:如何設計臨床實驗來回答利用藥物減少 β amyloid聚集斑塊是否真的能防止阿茲海默症的發生。這個臨床實驗將面對多重的挑戰,包括如何挑選受試者?需要多少受試者?誰來支持這個可能需要25~30年才知道結果的臨床實驗?這些問題都是傳統臨床實驗未曾遇見過的,顯然我們需要一些全新的思維才能應對這個未來的挑戰。

參考資料

  1. Callaway, E., Gene mutation defends agains t Alzheimer’s disease, Nature, Vol. 488: 153, 2012.
  2. Jonsson, T.et al., A mutation in APP protect against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline,Nature, Vol. 488: 96-99, 2012.
  3. Goldgaber, D. etal. , Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease,Science, Vol. 235: 877-880, 1987.

原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

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阿茲海默風暴:通訊作者的辯駁與責任
胡中行_96
・2022/07/28 ・3231字 ・閱讀時間約 6 分鐘

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像,我不予置評,畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而,文中的科學陳述我有意見,因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日,知名期刊《科學》的新聞專題,指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假,向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一,明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線,在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上,發出嚴正聲明,同時引發學界熱烈討論。[1]

《自然》期刊 2022 年 7 月 14 日的(黃色底線)編按,提到正在調查遭質疑的圖像。
圖/參考資料 3(Screenshot used as fair dealing for news report.)

《科學》期刊報導,去年 8 月,二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌,以從中獲利的投資人,[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元,要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中, Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文,十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ,而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]

明尼蘇達大學 Karen Hsiao Ashe 教授。圖/University of Minnesota(Image used as fair dealing for news report.)

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人,本姓蕭,但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎(Joyce C.Y. Yuan),曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者;[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺(Chih Chun Hsiao),於兩次國共內戰之間移民美國,後來曾受邀赴共產中國教書,並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源, Ashe 教授 3 歲立志當科學家, 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀, 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系,還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究;後來在自己領導的團隊中,和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題,[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》,在專訪中更描述她多才多藝,且具有謙遜的中國傳統美德。[4]

明尼蘇達大學 Sylvain Lesné 副教授。
圖/University of Minnesota
(Image used as fair dealing for news report.)

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中, Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ,會令年輕小鼠失智,並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」,是一種 β 澱粉類蛋白(amyloid beta,縮寫成Aβ)。[2]如何減少 Aβ 的累積,至今仍是阿茲海默症研究的方向之一;[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ,則是以預防 Aβ 與特定受器結合,來達此效果[10, 11]

范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。
圖/Vanderbilt University Medical Center
(Image used as fair dealing for news report.)

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ,此前就曾公開批評美國食品藥管理局,不該核准另一款抗 Aβ 藥物;而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖,認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳,《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法,也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火,一發不可收拾,向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》,以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位,通通重新審視 Lesné 參與的論文,而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊,不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費,還被引用數千次,「因此誤導了整個學界。」另外,他也揪出 34 篇由其他作者撰寫,跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文,並上報國家衛生研究院。[2] 因此,那斯達克股票交易所警告投資人, Cassava Sciences (股票代號: SAVA )的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ,其股價或許會慘跌至個位數字。[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上,就學術倫理來說,身為 2006 年那篇論文的通訊作者, Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控,她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究,說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ,屬於第一型;而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊(amyloid plaques)中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道:「從來就沒有臨床試驗針對第一型,但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]

阿茲海默新聞論壇 Alzforum 上,Karen H. Ashe 教授和其他學者,對此事件公開表態。
圖/參考資料1(Screenshot used as fair dealing for news report.)

在 Ashe 教授的辯駁下方,有幾名學者留言強調學界不該以偏概全,為了一則新聞報導,抹滅相關研究的重要性。[1] 此外,目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗,也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件,包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例(CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28);[16] 所發表的論文,也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]

這是本文未提及,但也是針對 Aβ 的研究。由左至右: Aβ 逐漸累積成塊,右上為接受免疫療法的(灰色)神經元,右下則缺乏治療。
圖/Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)

然而,就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗,都不是和 Aβ*56 直接相關,[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎?美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到,他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究,花了約一整年的時間,卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室,遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人,都被謊言所羈絆,而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表,[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路,難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害?

「你可以靠作弊發表論文,獲取學位,贏得補助」, Schrag 對《科學》的記者說:「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是,十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她,因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]

  

備註

根據美國第一證券的解釋,「賣空」(short selling)的投資人會將非己有的股票售出,計劃未來以較低的股價買回。[17] (筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利,還請會玩股票的讀者不吝指教,謝謝。)

參考資料

  1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
  2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
  3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
  4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
  5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
  7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
  9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
  10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
  11. Simufilam (Alzforum, 2022)
  12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
  13. 想一想:共同作者是誰(臺灣學術倫理教育資源中心,accessed on 26 JUL 2022)
  14. 科技部對研究人員學術倫理規範(科技部,2017)
  15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
  16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
  17. 投資辭彙(FirstTrade,accessed on 28 JUL 2022)
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胡中行_96
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如何選擇「基因交友軟體」?——影集《真愛基因》的現實
胡中行_96
・2022/06/27 ・4916字 ・閱讀時間約 10 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

「身為交友軟體公司的執行長,用自家服務找對象並不道德,可是我偶爾會做市場調查,所以手機裡下載了 20 個同行的產品。當我打開其一,便收到一個月前,某位友善男士的來訊。內容實在迷人,可惜他整頭紅髮……」幸好見面之後,一拍即合。她徵求對方的同意,採集其口腔的 DNA 樣本,進而得知他們擁有最頂尖 10% 的相容性。「我從不想要紅髮伴侶,認為自己不會喜歡,但其實我超愛。……,這都在你的 DNA 裡。」[1]

  

影集《真愛基因》中的基因配對廣告:「接受檢測,找到真愛」。圖/IMDB

  

Netflix 影集《真愛基因》

Netflix 影集《真愛基因》(The One)講述科學家發現有一種 DNA 檢測,可以找到完美伴侶,於是數百萬人踴躍嘗試。以此營利的媒合公司執行長,卻在事業愛情兩得意之際,捲入一場謀殺案……。[2][3]

話說回來,本文第一段引述的並不是影集劇情,而是美國交友網站 Pheramor 的共同創辦人兼執行長,接受德州醫療中心(Texas Medical Center)專訪時的自白。[1]

  

您的手機裡,裝有哪些交友軟體?圖/Pratik Gupta

  

真實的基因配對業者

影集《真愛基因》於 2021 年上映,然而在更早之前,就已經有業者開始提供類似的服務。以下是幾個知名的例子:

DNA Romance 的口腔 DNA 採集套件。圖/參考資料 11

  

基因配對的原理與目的

在考慮註冊一般交友軟體或網站的帳號之前,我們由最基本的動機,例如:純交友、約砲、短期約會、長期戀愛,甚至是以婚姻為前提交往等,搜尋適合的平台。選擇基因配對服務時,想清楚使用的目的,同樣也是首要之務。同時,最好瞭解這些檢測的功能,是否符合您的需求。有鑑於業界廣告的項目繁多,單一基因觸及的層面也相當複雜,以下只簡單說明其中一小部份:

  • 人類白血球抗原(human leukocyte antigens,HLA),即人類的主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,MHC):[15]1995 年瑞士 Claus Wedekind 教授等人,發現動物身上的MHC,會影響體現免疫特質的體味。排除避孕藥干擾的情形下,女人喜愛的味道,通常屬於與自己 HLA 差異較大的男人。[16]2016 年的德國研究,認為 HLA 相異者的結合,能帶來令人滿意的關係和性愛,以及強健的子代[15]不過,2020 年另一群德國科學家檢視 3,691 對情侶後,覺得 HLA 對人類求偶的實際作用甚微。[17]
  • 血清素轉運體(serotonin transporter,SERT基因:編寫蛋白質 SERT 的基因變異體 5-HTTLPR,[18]是調節神經系統中血清素濃度的關鍵,與情緒控管有關[19]
  • 催產素受體基因(oxytocin receptor gene):這種基因有幾個不同的類型,2019 年的美國研究指出,GG 基因型的人合群、有同情心,且情緒穩定。他們或他們的伴侶,比 AA 或 AG 基因型婚姻滿意度高[20]
  • 多巴胺受體基因(dopamine receptor gene)DRD4:多巴胺帶給人愉悅感,但相應受體遲鈍的 DRD4 7R+ 基因型,必須要更大的刺激,才能達到相同效果。[21] 2010 年美國研究 DRD4 的論文指出,相較於 7R-,屬於 7R+ 者,傾向從事一夜情、出軌等高風險的行為,因而有旺盛的繁殖力,且容易繁衍多元的子代。[22]
  • 兒茶酚-O-甲基轉移酶基因COMT gene):COMT 基因若異常,會提高某些精神疾病的風險。[23]2019 年的德國研究顯示 COMT 基因的不同類型,會導致情緒辨識表現的差別。與 Val/Val 相比,有 Met/Met 和 Met/Val 基因型的人,能更準確的辨識負面情緒。因此,遇到負面的社交經驗時,也更輕易地陷入焦慮或憂傷的情緒。[24]
  • 單核苷酸多態性(single-nucleotide polymorphism,SNP):SNP 是指 DNA 序列中的變異,可以用來尋找致病基因和療法、做親子鑑定,或是瞭解族群的演化等。目前科學界已知約 400 萬個 SNP,[25]如果交友網站沒說要驗哪些,其實算是過度籠統。

值得注意的是,許多現有的相關研究均以順性別異性戀為主,所以對性少數的族群而言,未必有參考價值。Instant Chemistry 為此展開大型研究,正在招募後者參加。[6]

  

《真愛基因》劇照:如果已經有伴侶了,您還會想做基因檢測嗎?圖/參考資料 3

  

基因在戀愛中的角色

除了正在尋覓另一半的單身人士,Instant Chemistry 更鼓勵情侶們購買雙人檢驗套組,說是有助於解決兩人對關係的不滿。[6]影集《真愛基因》的原著小說《命定之人》(The One)裡,就有這麼一個經典的橋段:「如果我們的 DNA 結果不合,怎麼辦?」「那就要留心,或許我們得為戀情更加把勁。就像約翰.藍儂說的,『你只需要愛』。」「對,可是他也說過『我是海象』,所以咱們還是別太相信他智慧的箴言。」[26][註1]

想去驗基因的伴侶,是不是早就對感情缺乏信心?若是心中的芥蒂被科學驗證了,又該如何面對?

換個角度來說,這可能要看兩人不合的基因,是關乎哪個面向。比方,美劇《宅男行不行》(The Big Bang Theory)裡,不用驗也知道大難臨頭的 Amy,以反諷的口吻抱怨:「噢,當然,因為 Sheldon 跟我的 DNA 加起來,會等於一個曉得怎麼交朋友的孩子。成熟點!」[27]憂慮子代基因無法適應社會的心情,擺在生育意願超低的臺灣,不僅很難激起觀眾共鳴,應該也不太會動搖已經成形的交往關係。

但,要是基因檢測,還有其他風險呢?

  

Michael Connelly 的小說《Fair Warning》,點出基因檢測的風險。圖/參考資料 28

  

基因資訊的隱私疑慮

「你知道今年五角大廈叫所有軍人,不准使用 DNA 試劑,因為那會造成國安問題嗎?」曾任記者的知名美國作家 Michael Connelly,在 2020 年出版的虛構小說《合理警告》(Fair Warning;暫譯)裡,[註2]描述真實世界可能上演的基因隱私危機。「骯髒四號。有些遺傳學家這麼稱呼 DRD4。」故事中,有心人士從盜用的基因資料,斷定哪些女性水性楊花,然後跟蹤並殺害她們。[28]當原本屬於隱私的個人資訊被交予私人企業,以獲取服務,消費者究竟能得到多少法律的保障?

根據 Michael Connelly 的調查,目前美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)尚且無法有效規範基因資料的蒐集與運用。[28][29]DNA Romance 強調他們遵守美國《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act,HIPAA)的隱私準則,而且不會把使用者個資賣給第三方。[11]

可是美國國家人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute)坦承:「雖然很多公司設有健全的隱私及知情同意政策,但沒有聯邦法律能禁止他們將個人的基因資訊提供給第三方。[30]

  

臺灣的基因隱私保障

科技部 2021 年的《科技魅癮》數位季刊,曾探討臺灣與美國在基因法規方面的異同。[31]比起美國允許某些科學研究不經當事人同意,就能使用去識別化的基因資訊;[30][31]臺灣的規範較為嚴謹,卻也因阻礙科技發展而為人詬病。[31]基因檢測等相關科技,是一個仍在不斷演進的領域。

我們一來不能光看基因就認識一個人的特質,畢竟後天環境也是造就人格和生理條件的重要因素;二來在研究還未成熟的階段,對檢測的解讀必有其侷限。另外,還得注意檢測單位是否遵循當地法規,以保障消費者權益。萬一不小心,資料外洩或是驗出個本來不曉得的基因缺陷,當事人受到的打擊,說不定會比失戀還嚴峻。

總之,基因檢測是潘朵拉的盒子。一旦勇敢嘗試,便如同 Michael Connelly 書中所言:「你的 DNA 可以開啟任何事物,從此秘密再也不是秘密了。[28]

  

備註

  1. 影集《真愛基因》和原著小說《命定之人》的原文名稱都叫做「The One」。本文引述的段落是由筆者自行翻譯,所以可能與目前通行的繁體中文版用字略有出入。
  2. Michael Connelly 小說改編的作品中,較為臺灣人所知的,大概是電影《下流正義》(The Lincoln Lawyer)和影集《絕命警探》(Bosch)。至於《Fair Warning》,目前好像沒有中文譯本。

參考資料

  1. Dating app taps genetics and social media (Texas Medical Center, 2019)
  2. The One (Netflix, 2021)
  3. The One (IMDB, 2021)
  4. GenePartner (2022)
  5. Instant Chemistry (LinkedIn, 2022)
  6. Instant Chemistry (2022)
  7. SingldOut (Crunchbase, 2022)
  8. This Online Dating Site Thinks It Can Match You Based On Your DNA (Business Insider, 2014)
  9. How Identity Evolves in the Age of Genetic Imperialism (Scientific American, 2015)
  10. DNA Romance (LinkedIn, 2022)
  11. DNA Romance (2022)
  12. Nozze (2022)
  13. The Illusion of Genetic Romance (Scientific American, 2020)
  14. Pheramor (Facebook, 2019)
  15. Kromer J, Hummel T, Pietrowski D, Giani AS, et al. (2016) ‘Influence of HLA on human partnership and sexual satisfaction’ Scientific Reports, 6: 32550.
  16. Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, and Paepke AJ. (1995) ‘MHC-dependent mate preferences in humans’ Biological Sciences, 260: 1359, pp. 245 -249.
  17. Croy I, Ritschel G, Kreßner-Kiel D, Schäfer L, et al. (2020) ‘Marriage does not relate to major histocompatibility complex: a genetic analysis based on 3691 couples’. Biological Sciences, 287: 1936.
  18. serotonin transporter (SERT) (APA Dictionary of Psychiatry, 2022)
  19. Cao H, Harneit A, Walter H, et al. (2018) ‘The 5-HTTLPR Polymorphism Affects Network-Based Functional Connectivity in the Visual-Limbic System in Healthy Adults’. Neuropsychopharmacology, 43, pp. 406–414.
  20. Monin JK, Goktas SO, Kershaw T, DeWan A. (2019) ‘Associations between spouses’ oxytocin receptor gene polymorphism, attachment security, and marital satisfaction’. PLOS One, 14 (2): e0213083.
  21. Muda R, Kicia M, Michalak-Wojnowska M, Ginszt M, et al. (2018) ‘The Dopamine Receptor D4 Gene (DRD4) and Financial Risk-Taking: Stimulating and Instrumental Risk-Taking Propensity and Motivation to Engage in Investment Activity’. Behavioral Neuroscience, 12: 34.
  22. Garcia JR, MacKillop J, Aller EL, et al. (2010) ‘Associations between Dopamine D4 Receptor Gene Variation with Both Infidelity and Sexual Promiscuity’. PLOS One, 5(11): e14162.
  23. COMT gene (APA Dictionary of Psychiatry, 2022)
  24. Lischke A, Pahnke R, König J, Homuth G, et al. (2019) ‘COMTVal158Met Genotype Affects Complex Emotion Recognition in Healthy Men and Women’. Frontiers in Neuroscience, 12:1007.
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  26. John Marrs. (2020) Chapter 9. ‘The One: Now a major Netflix series!’ USA: Random House.
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  28. Michael Connelly. (2020) ‘Fair Warning‘. USA: Little Brown and Company.
  29. Beautiful Places to Die (The New York Times, 2020)
  30. Privacy in Genomics (National Human Genome Research Institute, 2021)
  31. 【個人vs.社會】基因檢測如打開潘朵拉盒子?隱私權成為重要問題!(科技魅癮,2021)
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「小胖威利症」永遠吃不飽,應及早介入、全方位治療
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・2022/06/14 ・2450字 ・閱讀時間約 5 分鐘

「阿姨,我肚子好餓,爸爸、媽媽都不讓我吃東西。」一位胖嘟嘟的小男孩站在便利商店門口楚楚可憐地說,吸引了路人的目光。

從明顯過胖的體型看起來,小男孩顯然吃了很多東西,但是因為飽食中樞的問題,讓他永遠吃不飽。

林口長庚醫院兒童內分泌暨遺傳科羅福松醫師指出,這是普瑞德威利症候群的特徵,患者會一直吃、一直吃,吃完家裡的東西後,還可能到附近遊蕩、找東西吃,讓家屬被誤會在虐待兒童。

俗稱「小胖威利」的普瑞德威利症候群會造成發展遲緩,必須及早介入,進行飲食管理、早期療育、生長激素治療等。照顧普瑞德威利症候群的家屬非常辛苦,經常得面對各種情緒、行為、學習的問題,所以需要全方位的幫忙,包括醫院、社區、社福、病友團體等。

影響身心的普瑞德威利症候群

我們的染色體總共有 23 對,每對染色體有兩個,一個來自父親,一個來自母親,前 22 對是屬於體染色體,第 23 對是性染色體。

羅福松醫師指出,普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)是因為第 15 對染色體長臂 15q11 至 q13 出現缺陷所造成的疾病,致病原因包括染色體小片段缺失、單親源二倍體、染色體重組等。約 75% 是源自父親的染色體具有小片段缺失,約 24% 是因為第 15 對染色體皆源自於母親,稱單親源二倍體(Uniparental Disomy)。據估計,大約每一萬到三萬人會有一位普瑞德威利症候群患者。

普瑞德威利症候群在不同年紀的表現不太一樣,羅福松醫師說,6 個月以下的嬰兒常有餵食困難的問題,需要使用鼻胃管來幫忙,所以出生前幾個月,會營養不良,肌肉張力也比較弱。

到了 1 至 6 歲的時候,普瑞德威利症候群的特徵就是永遠吃不飽,羅福松醫師解釋,這是下視丘飽食中樞的問題,所以變成很會吃、胃口超級好,即使一直餵,還是吃不飽,導致孩童體重開始快速增加。

「我們會建議家屬,別在冰箱放太多食物,或將冰箱上鎖,而且可能需要先知會鄰居、社區的商店、小吃攤,」羅福松醫師提醒,「因為小朋友永遠吃不飽,會一直吃,或跟陌生人講說『我吃不飽,我肚子很餓,我爸媽不給我吃東西』。有些國外的研究發現他們會去社區繞,使用苦肉計,而讓鄰居誤以為爸媽虐待兒童。」

普瑞德威利症候群的特徵是杏仁眼、小嘴、小手、小腳、前額窄、身高較矮,有輕度到中度智能不足,大部分會有語言方面的問題。因為是屬於下視丘的問題,所以普瑞德威利症候群除了生長激素缺乏之外,男生也容易有隱睪症。

由於缺乏生長激素,普瑞德威利症候群患者的生長速率較慢,家長要定期記錄孩子的身高、體重,繪製生長曲線,若發現曲線低於第三百分位、六個月內下降兩個百分線,或一年內生長高度小於 4 公分,都是生長遲緩的現象,便要盡快就醫。

年紀更大之後,患者會更積極、侵略式的找食物,而且越來越沒有飽足感,羅福松醫師說,他們會越吃越多,所以得跟鄰居講好,如果患者要東西吃的時候務必盡量拒絕。

到了 15 歲以後,吃東西的狀況會稍微改善,比較沒有那麼侵略性,但依舊會有情緒、行為、學習的問題,而且因為體重過重,容易出現高血壓、高血脂、第二型糖尿病、睡眠呼吸中止症、脊柱側彎等狀況。

早期發現、早期療育,全方位治療

普瑞德威利症候群患者會缺乏生長激素,所以能用生長激素治療,羅福松醫師說,台灣健保會根據生長速率、骨齡等,有條件給付生長激素治療,補充生長激素對骨骼、肌肉有幫助,能讓患者長高正常化、提升肌肉張力、改善活動力、降低體脂肪。使用生長激素治療時,要留意睡眠呼吸中止症、糖尿病的狀況。

普瑞德威利症候群患者的青春期發育、性腺功能會比較低下,若是女孩子在 12~15 歲、男孩子在 15~17 歲,還沒有進入青春期,有時候會分別使用男性賀爾蒙、女性賀爾蒙治療。如果不處理的話,日後容易有骨質疏鬆的問題。

普瑞德威利症候群患者因為肌肉張力低又過度肥胖,較容易出現脊柱側彎,羅福松醫師說,30 至 70% 患者有脊柱側彎的狀況,需要骨科、復健科的介入,穿背架或手術治療。

除了吃不飽、個性固執之外,普瑞德威利症候群患者比較容易衝動、大發脾氣,有時需要兒童心智科用藥物來幫忙。

普瑞德威利症候群的影響層面廣,需要各個專科的團隊合作,包括兒科、內科、骨科、耳鼻喉科、復健科、神經科、身心科、牙科等。早期療育方面需要物理治療師、職能治療師、語言治療師、心理師的協助。台灣有普瑞德威利病友關懷協會,家屬能夠分享彼此經驗,並獲得支持與協助。

貼心小提醒

日常生活中,建議讓患者生活規律、按表操課。羅福松醫師說,預先規劃每天起床、進食、運動的時間,維持穩定作息。準備食物時,建議做成像快餐一樣,根據營養師的建議,每餐提供固定份量碳水化合物、蛋白質、脂質,以免因為沒有飽足感而過度進食。可以吃不加糖的愛玉、仙草、蒟蒻,千萬別喝含糖飲料,果汁也不可以。

照顧普瑞德威利症候群患者很辛苦,家屬要與醫療團隊密切配合,適時尋求協助!

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