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是什麼導致阿茲海默症?和遺傳有關嗎?——《當大腦開始崩壞》

八旗文化_96
・2019/04/25 ・3581字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

阿茲海默症可能來自遺傳嗎?

這個激進的想法,在一九八一年十月明尼蘇達州的倫納德.赫斯頓(Leonard Heston)醫師刊登一些令人震驚的觀察後,開始引起人們的注意。

圖/wikipedia

他使用明尼蘇達州立醫院超過兩千具屍體解剖取得的大腦樣本,發現中年或「 早發型」阿茲海默症患者的親屬,在他們到了中年時也很可能患上此病。即使那些自認對遺傳學一無所知的人,也知道這具有遺傳上的意義;確實,赫斯頓並非第一位提出這項連結的人。一九五○年代,瑞典和瑞士醫師在查看具有失智症病史的家族就醫紀錄時,即發現了這個趨勢。但在那時,基因只被視為是提供人類生物學基本層面的實體,像是身高、體型與眼睛顏色,他們萬萬沒想到這會與錯綜複雜、變幻莫測的大腦有多少(如果有的話)關係。不論何種情況,那時基因仍是無法取得的分子,因此醫師們對此疾病的化學基礎更感興趣。

但是到了一九八○年代,DNA 雙螺旋來了又走,基因定序技術正順利進行。美國國家老齡研究所分子病理學家喬治.格倫納(George Glenner),決定好好利用赫斯頓的研究結果。

β 類澱粉蛋白是什麼?

格倫納外表看起來安靜保守、正式又疏離,帶有一頭波浪的銀色頭髮以及謙遜的凝視。當他在一九八三年開始研究阿茲海默症時,對大腦的瞭解並不多。許多神經科學家都視他為局外人。他於約翰霍普金斯大學接受訓練後,很快就對此疾病如何在細胞層面上發展十分著迷,因此選擇專攻病理學。格倫納對於類澱粉蛋白特別感到疑惑──他稱它為「 一個討人厭的物質」──並很快就不顧一切地想弄清楚它到底是什麼。

圖/tandfonline

格倫納的使命感展現了鎖定蛋白斑乃是醫學界最佳機會的典型想法。沒有人真的確定是否它們造成疾病,或者它們是在神經元開始死亡之前或之後形成。也沒人知道它們比神經元內部的纖維纏結更該受到譴責或更無辜。然而,它們的存在需要答案:

證明它們不重要已變得跟證明它們很重要一樣迫切。

格倫納進入裝滿捐贈者大腦的冷凍室(最初的阿茲海默症「 大腦銀行」之一)著手開始工作,他機械化地切片並清理每一份樣本,連根拔起血管,挑撿出連結的組織,以化學方式壓碎所有剩餘物直到只剩下類澱粉蛋白為止。一年之後他終於萃取出形成蛋白斑核心的蛋白質,並稱它為 β 類澱粉蛋白,一個在日後三十年流傳於神經科學家之間的名詞。

格倫納接著又完成一項重大突破。在赫斯頓的研究中,注意到許多阿茲海默症病患的親屬家族中發生唐氏症的機率很高。此外,醫生們也發現:

幾乎每個患有唐氏症的人年屆中年時,皆死於與阿茲海默症驚人相似的失智症。

這些狀況明顯有某種連結,但那是什麼?

解碼 β 類澱粉蛋白和失智的關聯性

唐氏症乃是在第二十一對染色體上出現不正常額外複製的基因狀況,當格倫納開始檢查唐氏症病患的類澱粉蛋白時,他意識到其組成與阿茲海默症病患腦中發現的蛋白質是同樣的。這表示存在著某種完全未預料到的狀況。或許對某些人來說,身上即存在阿茲海默症的基因——而它就潛伏在第二十一號染色體的某處。

因此,當格倫納的結果一發表,科學家們便開始收集顯現了繼承阿茲海默症跡象的家族 DNA 樣本,並稱之為「 家族性」阿茲海默症。其中一個樣本來自一個龐大的英國裔加拿大家族,他們的祖先於一八三七年移民至加拿大;僅僅十八代便出現高達五十四例阿茲海默症案例。另有一個德國家庭六代中有二十個病例。一個俄羅斯家庭在六代中顯示出二十三個病例。一個義大利大家族,其家族成員廣布法國與美國,在八代中有四十八個病例。

比較正常(左)和阿茲海默症(右)患者的腦部。圖/wikipedia

家族性阿茲海默症看起來與更普遍的非遺傳性版本完全相同;唯一值得注意的差異在於發作的年齡:

其症狀更早顯現,通常在五十幾歲、四十幾歲或甚至三十多歲末期。

家族性阿茲海默症之所以為革命性的發現,不只因為它證明阿茲海默症可能來自遺傳,還因為其基因起源對占多數的晚發型病症的顯現上,為科學家提供了一個真實的線索。科學家利用基因作為出發點,便能調查與它互動的其他分子,因而能開始拼湊出生化因果關係網。這就類似偵探在畫板上釘了一張黑手黨照片,用來對照出整個犯罪集團一樣。

到了一九八六年,接續格倫納的發現,數個美國團隊成功地解碼 β 類澱粉蛋白的 DNA 序列。他們將此基因命名為 APP(前類澱粉蛋白質,取自 amyloid precursor protein 的縮寫)。這讓科學家偵探們有了頭號嫌犯。但只有 APP 仍不足夠,他們需要查出它是否是從正常狀態被永久改變,才知道是否該將此基因定罪。要這麼做,他們需要找出突變。

和遺傳有關的家族性阿茲海默症

黑髮高挑、有著麻雀般面容以及細長眼睛帶著探究神情的卡蘿.詹寧斯,是位一眼便能看出問題的認真女性。她的父親沃爾特出身於勞動階級新教徒家庭,是十五名子女當中的長子。這位在戰時於海軍服役的送乳員,是個以勤奮工作來照顧其掌上明珠卡蘿的一絲不苟男人。他以健談、活潑性情以及管理家庭財務的細膩方式著稱,他經常會寫下事情,並從諾丁漢合作社追討每月帳款。

圖/pixabay

然而到了他五十八歲生日時,沃爾特變成「 不一樣的人」——安靜、不與人打交道,並很奇怪地無法整理他的帳本。有時候他似乎對最例行的任務也顯得迷迷糊糊:購物時常會拿起錯誤物品,然後放入別人的推車裡。家人帶他去看醫生後,被告知他得了失智症,很可能是阿茲海默症。至於成因或他不甚恰當的年紀,則沒有多加說明。

但沃爾特並不是唯一的一位:四位比他更年輕的弟弟妹妹在接近六十歲時,也開始出現一些症狀。諷刺的是,因為家族中有許多人這麼早就罹患了阿茲海默症,他們有許多人反而覺得這相當正常。但卡蘿不這麼想,她的信件不久後送達聖瑪麗醫院。在那裡,正於實驗室中工作的是二十八歲的分子遺傳學家艾莉森.高特(Alison Goate)。

圖/eurekalert

高特是搜尋阿茲海默症突變的龐大團隊之一員。「 每個人都知道存在一些帶有遺傳性阿茲海默症的家族,」她以抑揚頓挫的腔調,從紐約透過電話告訴我。她現在就職於那裡的西奈山阿茲海默症研究中心(Mount Sinai Alzheimer’s Research Center)。「 但這些家族十分稀少,所以當時人們無法真正談論阿茲海默症的基因。」

卡蘿的故事振奮了他們,聖瑪麗醫院立即回應他們想知道更多,並且會安排醫生詢問問題並收集血液樣本。因此卡蘿連絡整個家族,要求他們全到她家提供樣本並告訴醫生所有知道的事。「 卡蘿讓我印象深刻,」高特說。「 她說服家族成員參與的方式,就像個啦啦隊隊長。」那麼多的姑姑與叔叔,還有表親、姪子姪女們,真的塞滿了整個房子。

尋找導致失智的突變 DNA 片段

場景回到倫敦,對基因突變的追捕已然展開。而這有賴於利用遺傳學的關鍵原則:染色體上彼此靠在一起的基因有一起繼承的傾向——即具有基因連結。這表示,如果在帶有失智症病史的家族中總可以看到某些 DNA 片段,我們便可推斷在那一區域的 DNA 某處藏有突變。如果這俗稱的 DNA 搜尋引擎發揮效用,將可迎向個人化的醫學新時代。針對某項遺傳缺陷的治療方式,將有可能修好問題的根本成因,徹底戰勝塔克寧這類藥物。「 乙醯膽鹼藥物之所以被核准,是因為沒有別的藥物,」高特說。「 對某些人來說,有總比沒有好,但它們只是治療症狀而非病因。而你的基因傾向,可以建議你該服用哪種藥物。」

雖然 DNA 只是由四組重複化學群組構成的簡單分子,但要找到其中的拼字錯誤也並不簡單。圖/wikimedia

即使如此,找出突變並不容易。雖然 DNA 只是由四組重複化學群組構成的簡單分子──腺嘌呤(Adenine,簡稱 A)、胸腺嘧啶(Thymine,簡稱 T)、胞嘧啶(Cytosine,簡稱 C)以及鳥糞嘌呤(Guanine,簡稱 G)──其編碼相當於人類三十億個字母長。若寫出來,將等同於兩百本一千頁的書冊,一個打字員若每天工作八小時,則需要半個世紀才能完成。如何寄望誰可以找出其中的拼字錯誤?幸好,與唐氏症的連結以及 APP 基因位於何處,讓高特有一個好的出發點:第二十一對染色體。

僅僅四年後,在一九九一年二月,高特便發現了突變之處。它是 DNA 編碼的單一字母──原本應該是 C 卻成了 T。三十億的字母只需一個突變便足以瓦解卡蘿的家人。如果有任何領域可讓身處於混沌未明世界的我們真心感激的,肯定是遺傳學。

 

 

 

 

 

——本文摘自《當大腦開始崩壞:科學 X 人性 X 歷史,人類對阿茲海默症的奮戰》,2018 年 6 月,八旗文化


 

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從族群耆老的死亡,看見黑猩猩的「同理心」——《我們與動物的距離》

馬可孛羅_96
・2022/01/16 ・2063字 ・閱讀時間約 4 分鐘
  • 作者:法蘭斯・德瓦爾(Frans De Waal)
  • 譯者:陳信宏

人類為何會發展出宗教,其中一個最常被提及的原因便是我們對死亡的體認。我們對生命有限的理解,經常和「人類有沒有可能是唯一擁有宗教的生物」這個問題一起提出。我對這個問題沒有明確的答案,只能說我們沒有理由假設別的靈長類動物對其他個體的死亡一無所知。

如同巴諾布猿天堂裡的巴諾布猿,其他猿類也相當熟悉死亡與失去親友的現象。有時候牠們自己就是凶手,例如有一天那群巴諾布猿打死了一條劇毒的加彭膨蝰。那條蛇令牠們深感恐懼,只要一動就嚇得所有巴諾布猿往後跳開。牠們用樹枝小心戳牠,最後瑪雅才把牠高高拋起並且重重甩在地上。值得注意的是,那條蛇死了之後,牠們的表現就完全顯示牠們並不認為牠會再起死回生。死了就是死了。幼猿開開心心地拖著沒有性命的蛇屍當成玩具,掛在脖子上,甚至撬開牠的嘴巴檢視牠巨大的毒牙。

加彭膨蝰,是一種毒性極強的噝蝰屬毒蛇,分布在非洲撒哈拉沙漠以南的熱帶雨林地區,它是世界上毒性最強的蛇類動物之一,擁有世界上最長的毒牙。圖/Wikipedia

那幕情景令我想起以前目睹過的一場黑猩猩狩獵行動。我們在坦尚尼亞的馬哈勒山脈(Mahale Mountains)跟隨一群黑猩猩,突然聽到樹上高處傳來一陣騷動。黑猩猩抓到獵物的時候會發出一種特殊的尖叫聲,單是這麼一種特殊聲響的存在,就顯示了牠們想要分一杯羹的意願。若不是這樣,保持安靜顯然才是聰明的做法。那陣尖叫聲吸引了其他許多黑猩猩聚集過來。有幾頭公黑猩猩抓到了一隻紅疣猴,這是黑猩猩難以自行捕捉的一種獵物,通常要團體合作才抓得到。

我抬頭透過枝葉的縫隙觀察,看見那幾頭黑猩猩在那隻猴子還活著的情況下就開始吃起牠的肉。由於黑猩猩不是「專業」掠食者,所以沒有演化出貓科動物那種有效的獵殺技巧,而牠們對待獵物的方式也反映了牠們的同理心有時而窮,就和人類一樣。許多黑猩猩都聚集過來形成一種進食集合,包括生殖器腫脹的母黑猩猩,她們通常享有進食的優先權。那整個場景非常吵雜混亂,但所有成員終究都分到了一塊猴肉。第二天,我注意到一頭母黑猩猩經過,背上騎著一頭幼黑猩猩。牠的女兒開開心心地高高揮舞著一根毛茸茸的東西,我才發現那個東西屬於那隻可憐的猴子所有:一頭靈長類動物的尾巴成了另一頭靈長類動物的玩具。

黑猩猩對「死亡」的體悟

某天早上,蓋扎.泰萊基(Geza Teleki)跟隨一群黑猩猩行動,聽到遠處傳來刺耳的尖叫聲。六頭公黑猩猩狂野地來回猛衝,一面發出「喇啊」的叫聲,迴盪在山谷之中。在一條小沖溝裡,只見瑞克斯(一頭公黑猩猩)的身軀一動也不動地癱倒在亂石之間。泰萊基雖然沒有看到他跌落的過程,但覺得自己目睹的乃是這頭公黑猩猩從樹上跌落而摔斷脖子所引發的最初反應。

幾頭黑猩猩停下來看了看瑞克斯的屍體,然後猛力向外衝,並且朝四面八方丟擲大石塊。在那樣的喧鬧狀況下,黑猩猩紛紛互相擁抱、交合、撫摸以及輕拍,臉上則是咧開嘴露出緊張的表情。接著,牠們又花了不少時間盯著屍體看。一頭公黑猩猩在一根樹枝上俯身看著屍體,發出嗚咽的聲音。其他黑猩猩則是觸摸或者嗅聞瑞克斯的屍身。一頭青年母黑猩猩更是一動也不動地靜靜盯著他的屍體看了整整一個小時以上。經過三個小時的擾攘之後,其中一頭年紀較大的公黑猩猩終於離開那片林中空地,朝下游走去。其他黑猩猩一一跟上,慢慢離開,同時不斷回頭望向那具屍體。

猿類面對死亡的反應已有愈來愈多的報導敘述。二○○九年,桃樂絲死後的一張照片在網路上爆紅,因為她的遺體引來保護區內黑猩猩群的圍觀,猩群們相當專注(但靜默得令人發毛)。這在蘇格蘭的布萊爾德拉蒙野生動物園(Blair Drummond Safari Park),一頭名叫潘希的年老母黑猩猩死亡了,其過程透過影片仔細分析,原來在她死前的十分鐘,其他黑猩猩為潘希理毛或者撫摸了十幾次,潘希的成年女兒也整夜陪在她身旁。潘希死後引起的反應從猩群成員觸碰她的嘴巴與四肢(也許是想要檢視她是否還在呼吸或者是否還能動)到某頭公黑猩猩猛擊她的遺體,這種行為也曾經在其他黑猩猩死亡之後被人觀察過。

這種表現看起來雖然像是麻木不仁,卻有可能是一種想要喚醒死者的行為。猿類面對死亡的反應通常綜合了兩件事,一是對死者的毫無回應感到挫折,二是繼續測試看看還有沒有辦法引起死者的回應。不過,圍聚在死者身旁的大多數個體都會默不作聲,彷彿意識到發生了什麼可怕的事情。研究人員觀察潘希臨終前的狀況之後,得出的結論指出:「黑猩猩對死亡的體認受到了低估。」

——本文摘自《我們與動物的距離:在動物身上發現無私的人性》,2021 年 12 月,馬可孛羅


 

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