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是什麼導致阿茲海默症?和遺傳有關嗎?——《當大腦開始崩壞》

八旗文化_96
・2019/04/25 ・3581字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

阿茲海默症可能來自遺傳嗎?

這個激進的想法,在一九八一年十月明尼蘇達州的倫納德.赫斯頓(Leonard Heston)醫師刊登一些令人震驚的觀察後,開始引起人們的注意。

圖/wikipedia

他使用明尼蘇達州立醫院超過兩千具屍體解剖取得的大腦樣本,發現中年或「 早發型」阿茲海默症患者的親屬,在他們到了中年時也很可能患上此病。即使那些自認對遺傳學一無所知的人,也知道這具有遺傳上的意義;確實,赫斯頓並非第一位提出這項連結的人。一九五○年代,瑞典和瑞士醫師在查看具有失智症病史的家族就醫紀錄時,即發現了這個趨勢。但在那時,基因只被視為是提供人類生物學基本層面的實體,像是身高、體型與眼睛顏色,他們萬萬沒想到這會與錯綜複雜、變幻莫測的大腦有多少(如果有的話)關係。不論何種情況,那時基因仍是無法取得的分子,因此醫師們對此疾病的化學基礎更感興趣。

但是到了一九八○年代,DNA 雙螺旋來了又走,基因定序技術正順利進行。美國國家老齡研究所分子病理學家喬治.格倫納(George Glenner),決定好好利用赫斯頓的研究結果。

β 類澱粉蛋白是什麼?

格倫納外表看起來安靜保守、正式又疏離,帶有一頭波浪的銀色頭髮以及謙遜的凝視。當他在一九八三年開始研究阿茲海默症時,對大腦的瞭解並不多。許多神經科學家都視他為局外人。他於約翰霍普金斯大學接受訓練後,很快就對此疾病如何在細胞層面上發展十分著迷,因此選擇專攻病理學。格倫納對於類澱粉蛋白特別感到疑惑──他稱它為「 一個討人厭的物質」──並很快就不顧一切地想弄清楚它到底是什麼。

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圖/tandfonline

格倫納的使命感展現了鎖定蛋白斑乃是醫學界最佳機會的典型想法。沒有人真的確定是否它們造成疾病,或者它們是在神經元開始死亡之前或之後形成。也沒人知道它們比神經元內部的纖維纏結更該受到譴責或更無辜。然而,它們的存在需要答案:

證明它們不重要已變得跟證明它們很重要一樣迫切。

格倫納進入裝滿捐贈者大腦的冷凍室(最初的阿茲海默症「 大腦銀行」之一)著手開始工作,他機械化地切片並清理每一份樣本,連根拔起血管,挑撿出連結的組織,以化學方式壓碎所有剩餘物直到只剩下類澱粉蛋白為止。一年之後他終於萃取出形成蛋白斑核心的蛋白質,並稱它為 β 類澱粉蛋白,一個在日後三十年流傳於神經科學家之間的名詞。

格倫納接著又完成一項重大突破。在赫斯頓的研究中,注意到許多阿茲海默症病患的親屬家族中發生唐氏症的機率很高。此外,醫生們也發現:

幾乎每個患有唐氏症的人年屆中年時,皆死於與阿茲海默症驚人相似的失智症。

這些狀況明顯有某種連結,但那是什麼?

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解碼 β 類澱粉蛋白和失智的關聯性

唐氏症乃是在第二十一對染色體上出現不正常額外複製的基因狀況,當格倫納開始檢查唐氏症病患的類澱粉蛋白時,他意識到其組成與阿茲海默症病患腦中發現的蛋白質是同樣的。這表示存在著某種完全未預料到的狀況。或許對某些人來說,身上即存在阿茲海默症的基因——而它就潛伏在第二十一號染色體的某處。

因此,當格倫納的結果一發表,科學家們便開始收集顯現了繼承阿茲海默症跡象的家族 DNA 樣本,並稱之為「 家族性」阿茲海默症。其中一個樣本來自一個龐大的英國裔加拿大家族,他們的祖先於一八三七年移民至加拿大;僅僅十八代便出現高達五十四例阿茲海默症案例。另有一個德國家庭六代中有二十個病例。一個俄羅斯家庭在六代中顯示出二十三個病例。一個義大利大家族,其家族成員廣布法國與美國,在八代中有四十八個病例。

比較正常(左)和阿茲海默症(右)患者的腦部。圖/wikipedia

家族性阿茲海默症看起來與更普遍的非遺傳性版本完全相同;唯一值得注意的差異在於發作的年齡:

其症狀更早顯現,通常在五十幾歲、四十幾歲或甚至三十多歲末期。

家族性阿茲海默症之所以為革命性的發現,不只因為它證明阿茲海默症可能來自遺傳,還因為其基因起源對占多數的晚發型病症的顯現上,為科學家提供了一個真實的線索。科學家利用基因作為出發點,便能調查與它互動的其他分子,因而能開始拼湊出生化因果關係網。這就類似偵探在畫板上釘了一張黑手黨照片,用來對照出整個犯罪集團一樣。

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到了一九八六年,接續格倫納的發現,數個美國團隊成功地解碼 β 類澱粉蛋白的 DNA 序列。他們將此基因命名為 APP(前類澱粉蛋白質,取自 amyloid precursor protein 的縮寫)。這讓科學家偵探們有了頭號嫌犯。但只有 APP 仍不足夠,他們需要查出它是否是從正常狀態被永久改變,才知道是否該將此基因定罪。要這麼做,他們需要找出突變。

和遺傳有關的家族性阿茲海默症

黑髮高挑、有著麻雀般面容以及細長眼睛帶著探究神情的卡蘿.詹寧斯,是位一眼便能看出問題的認真女性。她的父親沃爾特出身於勞動階級新教徒家庭,是十五名子女當中的長子。這位在戰時於海軍服役的送乳員,是個以勤奮工作來照顧其掌上明珠卡蘿的一絲不苟男人。他以健談、活潑性情以及管理家庭財務的細膩方式著稱,他經常會寫下事情,並從諾丁漢合作社追討每月帳款。

圖/pixabay

然而到了他五十八歲生日時,沃爾特變成「 不一樣的人」——安靜、不與人打交道,並很奇怪地無法整理他的帳本。有時候他似乎對最例行的任務也顯得迷迷糊糊:購物時常會拿起錯誤物品,然後放入別人的推車裡。家人帶他去看醫生後,被告知他得了失智症,很可能是阿茲海默症。至於成因或他不甚恰當的年紀,則沒有多加說明。

但沃爾特並不是唯一的一位:四位比他更年輕的弟弟妹妹在接近六十歲時,也開始出現一些症狀。諷刺的是,因為家族中有許多人這麼早就罹患了阿茲海默症,他們有許多人反而覺得這相當正常。但卡蘿不這麼想,她的信件不久後送達聖瑪麗醫院。在那裡,正於實驗室中工作的是二十八歲的分子遺傳學家艾莉森.高特(Alison Goate)。

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圖/eurekalert

高特是搜尋阿茲海默症突變的龐大團隊之一員。「 每個人都知道存在一些帶有遺傳性阿茲海默症的家族,」她以抑揚頓挫的腔調,從紐約透過電話告訴我。她現在就職於那裡的西奈山阿茲海默症研究中心(Mount Sinai Alzheimer’s Research Center)。「 但這些家族十分稀少,所以當時人們無法真正談論阿茲海默症的基因。」

卡蘿的故事振奮了他們,聖瑪麗醫院立即回應他們想知道更多,並且會安排醫生詢問問題並收集血液樣本。因此卡蘿連絡整個家族,要求他們全到她家提供樣本並告訴醫生所有知道的事。「 卡蘿讓我印象深刻,」高特說。「 她說服家族成員參與的方式,就像個啦啦隊隊長。」那麼多的姑姑與叔叔,還有表親、姪子姪女們,真的塞滿了整個房子。

尋找導致失智的突變 DNA 片段

場景回到倫敦,對基因突變的追捕已然展開。而這有賴於利用遺傳學的關鍵原則:染色體上彼此靠在一起的基因有一起繼承的傾向——即具有基因連結。這表示,如果在帶有失智症病史的家族中總可以看到某些 DNA 片段,我們便可推斷在那一區域的 DNA 某處藏有突變。如果這俗稱的 DNA 搜尋引擎發揮效用,將可迎向個人化的醫學新時代。針對某項遺傳缺陷的治療方式,將有可能修好問題的根本成因,徹底戰勝塔克寧這類藥物。「 乙醯膽鹼藥物之所以被核准,是因為沒有別的藥物,」高特說。「 對某些人來說,有總比沒有好,但它們只是治療症狀而非病因。而你的基因傾向,可以建議你該服用哪種藥物。」

雖然 DNA 只是由四組重複化學群組構成的簡單分子,但要找到其中的拼字錯誤也並不簡單。圖/wikimedia

即使如此,找出突變並不容易。雖然 DNA 只是由四組重複化學群組構成的簡單分子──腺嘌呤(Adenine,簡稱 A)、胸腺嘧啶(Thymine,簡稱 T)、胞嘧啶(Cytosine,簡稱 C)以及鳥糞嘌呤(Guanine,簡稱 G)──其編碼相當於人類三十億個字母長。若寫出來,將等同於兩百本一千頁的書冊,一個打字員若每天工作八小時,則需要半個世紀才能完成。如何寄望誰可以找出其中的拼字錯誤?幸好,與唐氏症的連結以及 APP 基因位於何處,讓高特有一個好的出發點:第二十一對染色體。

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僅僅四年後,在一九九一年二月,高特便發現了突變之處。它是 DNA 編碼的單一字母──原本應該是 C 卻成了 T。三十億的字母只需一個突變便足以瓦解卡蘿的家人。如果有任何領域可讓身處於混沌未明世界的我們真心感激的,肯定是遺傳學。

 

 

 

 

 

——本文摘自《當大腦開始崩壞:科學 X 人性 X 歷史,人類對阿茲海默症的奮戰》,2018 年 6 月,八旗文化

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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阿茲海默症靠吃藥效果有限?關鍵基因找到了!
PanSci_96
・2023/08/13 ・5061字 ・閱讀時間約 10 分鐘

你身邊有人罹患失智症嗎?失智症和其他破壞身體的疾病很不一樣,它攻陷和摧毀心智,使我們最愛的人變成陌生人。其中,有六到七成的失智症患者都患有阿茲海默症,2023 年 5 月,對抗阿茲海默症的護腦基因研究出爐,有機會打破幾乎束手無策的現狀,催生出治病的新藥和新策略。而且,這是 6000 人、跨越 30 多年用他們的人生教給我們的一堂課。

為什麼整個世紀阿茲海默症都沒藥醫?

1906年德國一位醫師阿茲海默(Alois Alzheimer)發表一個病例,這名女性患者在生前接受治療的期間答非所問、時間感混亂,也不知道自己身在何處,這種導致大腦病變的疾病後來就稱為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。

這位病患過世後,阿茲海默醫師解剖她的大腦,發現腦部嚴重萎縮,而且腦組織的切片經過銀染色後,可以看到布滿許多斑塊,神經細胞也扭曲變形,這兩種腦部的變化到現在還是診斷阿茲海默症的重要依據。

後來的科學家接棒研究,檢驗出這些斑塊是由一類叫做類澱粉蛋白質(amyloids)的不可溶蛋白質所形成,這些蛋白質會沉澱在神經細胞外面,部分研究者猜想這些斑塊或許是導致神經細胞活性衰減或死亡的兇手。而這些異常蛋白質跟食物裡的澱粉沒有關係,只是因為染色以後看起來和澱粉染色類似,澱粉的拉丁語是 amylum,所以早期的科學家就把它叫做類澱粉蛋白質 amyloid,一直延用到今天。

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異常蛋白質染色以後看起來和澱粉染色類似。圖/PanSci YouTube

神經細胞的扭曲變形則是因為神經細胞裡面冒出了大量的 Tau 蛋白質,這種蛋白質會在細胞內部聚集成雜亂糾結的纖維狀結構,也可能因此造成神經細胞沒辦法正常運作。

抓到大腦異狀的可疑元凶了,離找到解藥就不遠了吧?沒想到焦急的病患和家人們這一等,就等了快要 90 年。

第一個阿茲海默症的藥一直到 1993 年才推出,而且只能延緩心智瓦解的速度,沒辦法逆轉病程。1993 到 2003 年之間,一共有 5 種藥上市,其中 4 種的功效是提高神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度,使神經訊號能順利傳送;另一種藥作用在神經細胞膜上的 NMDA 受體(N-methyl-D-aspartate receptor),這種受體分布在腦部多個區域,可以接收神經訊號,和認知學習有關。打個比方,這些藥都像是給瀕臨油盡燈枯的腦神經細胞打強心針,再盡可能多傳遞一些訊號,只能暫時減輕症狀,沒辦法解除病因。

目前全球失智症患者估計已經超過五千五百萬人,估計 2050 年時會膨脹到將近一億四千萬人;臺灣更是現在進行式,推估 80 歲以上每 5 個人就有 1 個人失智。一個影響如此之大的疾病,卻只有少得可憐的解方。綜觀整部醫療史,這種山窮水盡的情況其實很少見,其他的病再怎樣難纏,或多或少總可以想出一些辦法,就算是萬病之王癌症,人類還是不斷做出新藥、新療法,不會落到這種兩手一攤無計可施的地步。

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臺灣五歲分年齡層失智症盛行率。圖/台灣失智症協會

2003 年以後又是一大段空白,到了 2021 年——距離發現阿茲海默症已經有 115 年之久——終於有新藥 Aducanumab 問世,它是第一種直接針對可能病因的藥物,鎖定的目標是清除類澱粉蛋白質。

爭議藥物強行通關,FDA委員憤而辭職

然而這款藥飽受爭議。大致來說,它最大的問題是雖然能減少類澱粉斑塊,但是只有部分受試患者的認知功能稍有改善。當時美國食品及藥物管理局(FDA)諮詢委員會的 11 名委員中 1 人棄權、10 個人投下反對票,可見得專家並不認同這款藥達到上市標準,但是 FDA 還是在病患人數多、有迫切醫療需求等等考量下強行核准過關。事後陸續有 3 名專家憤而辭職,掀起醫界不小的波瀾。

2023 年 1 月,第二種新藥 Lecanemab 推出,治療過程中可以把認知功能退化速度減少約四分之一;5 月上旬,第三種藥 Donanemab 公布第三期人體臨床試驗結果,減少認知退化速度約三分之一。兩種藥也都針對類澱粉斑塊,療效比第一種藥 Aducanumab 好了不少,但是使用上有限制,例如 Lecanemab 建議在疾病早期使用,效果可能比較好,然而很多阿茲海默症患者確診時已經是中晚期。兩種藥也有副作用,例如用藥後部分患者發生腦水腫或腦出血。

換句話說,現在寥寥無幾的藥都還有無法忽視的缺陷。找藥已經找到焦頭爛額的科學家,靈光一閃,另闢蹊徑從基因下手。而且,真的在陰霾中找到了一線亮光。

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害腦基因 VS. 護腦基因,腦部小宇宙裡的戰爭

過去兩三個世代的科學家費盡心思,上山下海去搜索和阿茲海默症罹病風險相關的基因,他們決定直球對決:想辦法抑制或清除掉致病基因產生的壞東西,大腦自然就沒事了。

比如說,第一型早老素(PSEN1)、第二型早老素(PSEN2),以及 APOE 脂蛋白(Apolipoprotein E)基因等等。早老素顧名思義,被認為和腦神經功能衰退相關;APOE 則是和人體代謝膽固醇及三酸甘油酯有關,也會影響腦部類澱粉蛋白質的沉積過程。

有會傷害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?

但是也有科學家偏要和別人逆向,他們問的問題很簡單:既然有會毒害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?他們認為,只要弄清楚這些基因是用什麼方式為腦細胞穿上金鐘罩鐵布衫,人類就可以效仿了。

但是這種研究非常困難。原因是如果要找壞基因,可以藉由比對病人和健康人的 DNA,先勾勒出一個模糊的輪廓。就好像拿癌細胞和健康細胞來互相比較,可以挖到深埋在 DNA 裡的致癌基因。但是要找護腦基因,卻沒有對照組可以當成參考的基準點。也因為這個主要障礙,這類研究推進得相當龜速。

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為什麼沒有對照組呢?因為最理想的受測者必須滿足三項條件。第一,他體內要攜帶能保護腦的基因,雖然科學家這時候還不知道這些基因是什麼;第二,他同時也帶有會傷害腦的基因;還有關鍵的第三點,那就是要可以觀察到護腦基因發功,壓過傷腦基因的破壞力道。

天啊,這也太困難了!不過科學家找到了理想的試驗對象,或許更精確的形容詞是,終於讓他們「等」到了。

尋找阿茲海默症致病基因——阿茲海默症家族

在南美洲哥倫比亞,有一個被早發型阿茲海默症魔咒纏身的大家族,人數約有 6 千人,其中許多人通常在 40 到 50 歲間就發病,遠比一般人早,病情惡化速度也更快。科學家追蹤這個家族 30 多年,鑑別出和腦部退化相關的多個遺傳因素。

2023 年 5 月,研究團隊在《Nature Medicine》發表成果,他們分析了大約一千兩百位帶有早發型致病基因的家族成員,從中找到一名特殊個案,這個男性首次接受認知功能測試的時候是 67 歲,已經超過發病年齡中位數 20 多年,但是卻只有輕度的認知障礙,沒有惡化成失智。

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之後,科學家掃描這個人的大腦,發現腦部堆積大量的類澱粉斑塊,還有 Tau 蛋白質造成的神經細胞纖維糾結,簡單來說,他的大腦就像一個嚴重失智病人的腦。不過,其中有一塊名叫內嗅皮質(entorhinal cortex)的腦區,只有少少的 Tau 蛋白質。

內嗅皮質緊貼著掌管記憶形成過程的海馬迴(hippocampus),它的角色有點像海馬迴的守門人,能把遠處腦區傳來的電訊號接力送進海馬迴,先前已知內嗅皮質和記憶及空間定位能力有關。

2014 年諾貝爾生醫獎得主歐基輔和穆瑟夫婦,因為發現動物利用腦中一組排列成六角形網格狀的特殊細胞來記住地圖和認路,因而獲得殊榮,網格細胞就是位在內嗅皮質。阿茲海默症患者的內嗅皮質通常在疾病早期就遭到破壞,因此導致頻繁迷路、出得了門回不了家的症狀。或許我們該幫索隆檢查一下內嗅皮質?

常常迷路的索隆。圖/tenor

研究團隊進一步分析這個男性的基因,發現他有一個稱為 RELN 的基因發生突變。RELN 基因已知和思覺失調症、躁鬱症等腦部變化有關聯,但科學家以往對這個基因和阿茲海默症的關聯了解得不多。

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RELN 基因和阿茲海默症的關聯

為了瞭解這種突變會觸發什麼後續效果,研究者改造小鼠的基因,試驗結果發現,突變 RELN 基因轉譯出來的蛋白質,會促使 Tau 蛋白質發生化學修飾,降低了某些腦區裡 Tau 蛋白質聚集形成纖維糾結的能力。

這項研究其實是史上第二例基因突變大幅延緩早發型阿茲海默症病程的報告,第一例是同一個家族的一位女性,2019 年發表在《Nature Medicine》,她比同家族人晚了將近 30 年才發病,不過她發生突變的地方是在 APOE 基因,突變後 APOE 脂蛋白的致病力減弱,比較難以造成腦部病變。

阿茲海默的新假設與新挑戰

這兩份研究報告帶出了一個假設,以及一個挑戰。新的假設是,用人為方式加強 RELN 的護腦效果,或是削弱 APOE 的傷腦能力,對於開發新藥和新療法來說可能是更好的目標。

不過,持平來說,目前這類護腦基因突變僅僅發現兩例,還太少了,只能用試驗結果建立假說,也不能確定是不是適用於所有患者,必須累積更多調查和試驗數據才能判斷。

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提出的新挑戰則是,現在 FDA 核准的藥物都是鎖定類澱粉蛋白質為目標,還有一大堆同類的藥正在燒鈔票試驗中,但是新研究對於類澱粉斑塊致病假說是一記強而有力的警鐘。或許 Tau 蛋白質的角色一直被誤解了,它才是真正的幕後黑手?又或許根本不需要保護整個腦,只要想辦法保住關鍵腦區或必要的神經元通道,就可以對抗阿茲海默症?這些問題都是接下來研究的重點。

腦真的是類澱粉蛋白質殺的?阿茲海默症研究風向轉變中

類澱粉蛋白質是主要致病元兇的說法在近幾年已經受到不少質疑。原因有好幾個,概略來說,主因是科學家陸陸續續看到一些當事人大腦裡有類澱粉斑塊沉積,但是心智沒有明顯受影響的案例;還有,長久以來全球許多研究團隊把類澱粉蛋白質當作開發藥物的目標,結果失敗率幾乎是 100%,也讓人對這個假說起疑。

就在 2022 年,阿茲海默症醫療史上一樁惡名昭彰的醜聞爆發,更把致病原因的爭議推上最高點。

事件導火線是一位神經科學家揭露 2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,這篇報告以及它後續的研究,提出某個類型的類澱粉蛋白質可能導致阿茲海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出長篇報導,指出科學界調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。

2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。圖/PanSci YouTube

這把火最直接燒出來的問題是,會不會整整十六年來大家都被誤導了?白白浪費了大批科學家的時間,連帶燒掉幾千萬甚至幾億美元。這裡我們沒辦法再多講細節,如果你想更詳細瞭解這場「阿茲海默之亂」和後續影響,想知道研發阿茲海默藥物的百年崎嶇路和未來進程的更多新知,或是想跟上失智症的其他最新研究,歡迎加入我們的頻道會員來投票喔!

不過,這並不是說類澱粉斑塊假說就此被一竿子打翻,畢竟很多患者大腦有明確的斑塊沉積是事實,而且醜聞裡牽涉到的只是類澱粉蛋白質之中的特定類型;再加上 2023 年針對類澱粉斑塊的 Lecanemab 和 Donanemab 兩款新藥的確有療效,也是有力的佐證。

目前生物醫學界的看法,逐漸轉向認為阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型,類澱粉蛋白質斑塊是部分患者的病因但不是全部。打個比方,就好像同樣是肺癌,按照基因差異和疾病進程不同,醫師和科學家可以把患者再分成多個小群,每一群都有相對更適合的療法。

阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型。圖/PanSci YouTube

舉例來說,前面說到的從阿茲海默症家族發現的傷腦和護腦基因,以及關鍵腦區有沒有受損,或許就有機會成為打開分型治療之門的幾把鑰匙。

如果這個多亞型的新觀點成立的話,那麼要怎麼樣為患者分型?有哪些生物標記可以用?每種亞型要怎麼治療?這些一連串問題勢必會變成接下來研究的重點,我們也可以想像得到,阿茲海默症的醫療即將出現百花齊放的局面,不過呢,這又是另一個故事了。如果你身邊有人也對這個議題好奇,歡迎分享給他,如果你就是阿茲海默症的患者跟照顧者,在此跟你說聲辛苦了。

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瀕死大腦的最後波紋——人生跑馬燈的科學證據?
YTC_96
・2023/08/09 ・2578字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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最後波紋。圖/imdb.com

JOJO 的奇妙冒險中,西撒.安德里歐.齊貝林臨死前的「最後波紋」代表著生者最後的思念與力量,是讓 JOJO 粉痛哭流涕的名場景。最後的波紋看似只是作者荒木飛呂彦大師的創作,沒想到神經科學家記錄了瀕死的人類大腦的活動,發現死亡的當下出現有節律的高頻波紋。這些波形和做夢、記憶回憶以及冥想期間發生的腦電圖相似,也彷彿說明最後的波紋是真的存在!

此外,據說人在彌留時能瞬間看到過往的種種回憶,就像人生跑馬燈般快速回顧一生。這些在生死間徘迴所產生的不可思議現象一直是科學家們感興趣的議題。究竟心臟停止後的瀕死狀態(near-death experience (NDE))和大腦活動與意識狀態的關係是什麼?大腦在瀕死狀態時發生了什麼?這是否又能解釋人生跑馬燈的現象呢?

神秘的瀕死經驗

根據瀕死經驗科學研究的奠基者,且有瀕死經驗科學研究之父之稱的布魯斯.葛瑞森醫師(Bruce Greyson),瀕死經驗是一個深刻的主觀心理經驗,通常發生在接近死亡的人身上,處於嚴重的身體,或情緒危險的情況下。這種體驗超越個人自我的感覺,是一種神聖或更高原則的結合。包括脫離身體、漂浮的感覺、完全的寧靜、安全、溫暖、絕對溶解的體驗和光的存在。又甚至可能經歷包括痛苦、空虛、毀滅和巨大空虛的感覺[1-3]

瀕死體驗中反復出現的常見元素是看到一條黑暗的隧道,經歷明亮的燈光,寧靜祥和的感覺。該圖為荷蘭畫家耶羅尼米斯·波希 (Hieronymus Bosch) 的Ascent of the Blessed。圖/wikimedia

即時記錄瀕死的人類大腦活動

過去認為心臟停止後大腦是低活動的狀態,直到約 15 年前左右(西元 2009 年),才記錄到死亡前電流激增(end-of-life electrical surges (ELES))的現象。 但這些紀錄僅來自回溯瀕死期間的測量值,並不是即時記錄臨終患者腦電圖[4]

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大約 10 年前,密西根大學研究員吉莫波吉金(Jimo Borjigin)和其團隊進行老鼠實驗,發現在心臟停止後的前 30 秒,gamma 振盪與 alpha 和 theta 之間的相位耦合在大腦皮質與心臟,以及大腦前端和後端的連接性有增加的現象。這些神經振盪原本都只存在於清醒的生物上,但在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平[5]。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。

第一次在人類大腦進行從瀕死到死亡過渡階段的連續腦電圖記錄,則在去年 2 月發表在「老化神經科學前沿」( Frontiers in Aging Neuroscience)。愛沙尼亞塔爾圖大學的勞爾維森特(Raul Vicente)博士及其同事使用連續腦電圖檢測一名 87 歲的患者癲癇並同時進行治療。雖然很遺憾,最後患者心臟病發作並去世了,但他們測量了死亡前後 900 秒的大腦活動,並調查心臟停止跳動前後 30 秒內發生的情況。結果發現,就在心臟停止的前後,出現了 gamma 振盪、theta 震盪、alpha 震盪以及 beta 神經震盪的變化。這結果就和之前的老鼠實驗相當類似[6]

在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。圖/ Pixabay

瀕死之際大腦活動激增能否解釋人生跑馬燈?

雖然以上的研究說明,人在死亡前大腦會產生類似清醒狀態時才有的腦波反應,但這些證據並不足以證明人生跑馬燈的存在。為了證實這個現象的可能性,之前提到進行老鼠實驗的吉莫波吉金(Jimo Borjigin)在人類使用相同的計算工具來分析腦電圖信號,並關注腦電圖功率的時間動態、低頻和高頻振盪之間的局部和遠程相位-振幅耦合,以及所有頻段的功能性和定向大腦皮質連接。簡單來說,就是想要知道瀕死時人類大腦和意識以及認知功能相關的腦區是否產生變化。

他們對四位已陷入昏迷的病人進行紀錄,在死亡前,兩名在前額和中央皮質區出現廣泛的 beta 和 gamma 波增加。這兩名病人隨後出現了顳葉中反復出現的大型 beta 和 gamma 波活動,並涉及到體感皮質(somatosensory cortex, SSC)。高頻 gamma 波的振幅與慢速 beta 波的相位之間的關聯是發生在背外側前額皮質(dorsolateral prefrontal cortex)和體感皮質之間。更值得注意的是,gamma 波激增的位置是在和意識緊密相關,由顳葉-頂葉-枕葉皮層組成的後皮質熱區(posterior cortical hot zone)[7]

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一名 24 歲昏迷婦女在移除呼吸器後的的腦電圖變化。
S1:該婦女有呼吸器維持生命,因心臟驟停引起缺氧損傷。
S2: 開始時移除呼吸機,此時出現高頻和高振幅活動。
患者的最後一次心跳發生在右側的 S11 末尾。圖/National Library of Medicine

受限於道德倫理以及醫學技術,科學家們無法直接驗證瀕死大腦產生的腦波狀態是否就是產生瀕死經驗。但至少能確定的是,哺乳動物的大腦可以在瀕死時產生與增強的意識處理相關的神經關聯。

結論

《論語‧先進篇》子曰:「未知生,焉知死?」雖然孔子曾說,活人的事情道理都還不明白,又怎能清楚死亡是怎麼一回事呢?但探討人在生死間徘徊的現象不僅僅是一個科學問題,更代表著意識研究、臨床應用和倫理議題的突破。

透過更精細且長時間的腦電波紀錄追蹤,有許多證據觀察到在人們跨越生死那一瞬間,大腦會試圖做最後的掙扎。人生在世短短數十載,轉眼間便煙消雲散,瀕死的大腦在跨越生與死那鴻溝之前的體驗也是人生謝幕前的最後一次演出。

從瀕死經驗探討人性的電影-別闖陰陽界(Flatliners)。圖/IMDB

參考資料

  1. Greyson, B. (2000). Near-death experiences. In E. Cardeña, S. J. Lynn, & S. Krippner (Eds.), Varieties of anomalous experience: Examining the scientific evidence (pp. 315–352). American Psychological Association.
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Bruce_Greyson
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Near-death_experience
  4. Chawla, L. S., Akst, S., Junker, C., Jacobs, B., and Seneff, M. G. (2009). Surges of electroencephalogram activity at the time of death: a case series. J. Palliat. Med. 12, 1095–1100. doi: 10.1089/jpm.2009.0159
  5. Borjigin, J., Lee, U. C., Liu, T., Pal, D., Huff, S., Klarr, D., et al. (2013). Surge of neurophysiological coherence and connectivity in the dying brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 14432–14437. doi: 10.1073/pnas.1308285110
  6. Vicente R, Rizzuto M, Sarica C, Yamamoto K, Sadr M, Khajuria T, Fatehi M, Moien-Afshari F, Haw CS, Llinas RR, Lozano AM, Neimat JS and Zemmar A (2022) Enhanced Interplay of Neuronal Coherence and Coupling in the Dying Human Brain. Front. Aging Neurosci. 14:813531. doi: 10.3389/fnagi.2022.813531
  7. Xu G, Mihaylova T, Li D, Tian F, Farrehi PM, Parent JM, Mashour GA, Wang MM, Borjigin J. Surge of neurophysiological coupling and connectivity of gamma oscillations in the dying human brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 9;120(19):e2216268120. doi: 10.1073/pnas.2216268120.
YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。