羅莎琳·弗蘭克林(Rosalind E. Franklin, 1920-1958)於 1951 年初來到倫敦國王學院時,已是 X 光晶體繞射技術的箇中高手。她原本以為是要來研究蛋白質的結構,沒想到抵達後,主任藍道(John Randall)卻要她馬上接手威爾金斯(Maurice Wilkins)手上的 DNA 研究計畫。弗蘭克林聽從安排,但藍道卻未告知正在度假的威爾金斯,就此注定了兩人的不和,也為科學史上的一大憾事埋下伏筆。
威爾金斯回來後自是不甘,藍道只好一拆為二,弗蘭克林負責 A 型 DNA,威爾金斯負責 B 型 DNA(弗蘭克林發現DNA在乾燥與潮溼狀態下結構不同,前者短而粗,稱為 A型;後者細而長,稱為 B 型)。
1951 年底,威爾金斯幾乎可以確定 B 型 DNA 是螺旋狀,但仍不清楚其結構。另一方面,弗蘭克林則是逐步調整 A 型 DNA 的水份多寡,試圖拍出清楚的X光繞射相片,其中 1952 年中拍到的DNA的相片被譽為「幾乎是史上最美麗的 X 光相片」,這張「第 51 號相片」成為破解 DNA 結構的關鍵。
1953 年 1 月 30 日,威爾金斯未徵詢弗蘭克林的同意,就擅自將第 51 號相片拿給前來尋求合作的華生看。華生一看之下恍然大悟,回去與克里克討論後,完成 DNA 的雙螺旋模型,趕緊在三月完成論文投稿給《自然》期刊。當論文發表後,弗蘭克林的反應是:「它很美麗,但他們要怎麼證明?」其實她早就有過同樣的想法,但向來小心嚴謹的她卻堅持要蒐集更多證據以避免誤判才遲未發表。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。
性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。