人腦是第三個千禧年的代表圖騰

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《電子顯微鏡走進生醫研究的關鍵推手：赫爾穆特・魯斯卡》

1986年的諾貝爾物理學獎頒給了恩斯特‧魯斯卡（Ernst Ruska），以表彰他設計出第一台電子顯微鏡。雖然人們大多關注其理論和技術層面為顯微技術帶來長足的進步，但電子顯微鏡的應用層面，尤其是醫學與生物學的影響，更是為電子顯微鏡實現功能性和商業價值發揮關鍵作用；恩斯特的弟弟赫爾穆特‧魯斯卡（Helmut Ruska）在其中扮演著重要的角色——儘管他並未獲得諾貝爾獎項。

人類對微觀世界的探索，最早可以追溯到17世紀。當時，英國博物學家羅伯特‧虎克（Robert Hooke）利用自製顯微鏡觀察軟木塞，觀察到了植物細胞壁，並稱其為「細胞」（cell）。荷蘭的雷文霍克（Antonie van Leeuwenhoek）以精湛的磨鏡技術，進一步製造出放大倍率更高的顯微鏡，在清澈的水中發現了肉眼見不到的「生物」，成為第一個發現細菌、紅血球和精子的人。

隨後的兩百年間，光學顯微鏡雖然不斷進化成為微生物研究的利器，但始終跨不過繞射極限的門檻，受限於光波長的限制，解析度停留在200奈米。任何比這更小的物體，只能呈現出一個模糊的點。因此儘管人們透過過濾、疾病源頭推論等方法，認為有比細菌更小的「病毒」（Virus）存在，卻無法一睹其真面目。直到電子顯微鏡的出現。

兄弟登山「一起探索未知」

恩斯特和赫爾穆特出生於德國知識份子家庭，他們的父親尤利烏斯．魯斯卡（Julius Ruska）是一位學者，專長是東方語言與文化研究，曾在大學任教。恩斯特生於1906年12月25日，是在家中七個孩子裡排行老五；赫爾穆特則於1908年6月7日出生在海德堡，排行第六。

從小兩兄弟關係就特別親密，也對光學儀器留下了深刻的印象。他們的天文學家馬克斯．沃爾夫（Max Wolf）叔叔便曾多次帶他們參觀他管理的王座山（Königstuhl）天文台的望遠鏡。而他們家裡書房裡，則放著父親的大型蔡司顯微鏡。雖然尤利烏斯有時會展示有趣的事物給孩子們看，但他擔心孩子們笨拙地操作會損壞物鏡或標本，因此嚴令他們禁止觸摸。

隨著恩斯特對於工程學的興趣赴慕尼黑工業大學和柏林工業大學學習電子學；赫爾穆特則於1927年開始學習醫學，先後在柏林、茵斯布魯克（Innsbruck）及海德堡大學就讀。在海德堡，赫爾穆特的學術重心集中在臨床醫學與生物化學，直到1932年完成醫學學位、開始臨床醫學專業生涯。

對新技術的可能性深具信心

如果這些目標得以實現，那麼疾病成因研究的進展對醫生來說將具有直接的實際意義，這一點幾乎無需贅述。它將深刻影響到日益重要的臨床疾病實際問題，進一步對公共衛生產生重大影響。

理查．西貝克

1929年，恩斯特在研究論文中證明，使用短線圈可以獲得電子束照射孔徑的清晰放大影像，並在1931年4月獲得確鑿的證據，證明電子束可以像光學顯微鏡一樣經由二次放大成像。儘管該裝置的總放大倍率非常有限，但如今仍被公認為第一台電子顯微鏡。

但當時恩斯特提出的顯微技術並沒有被認真看待，大多數專家認為這只是癡人說夢。但已快完成醫學學業的赫爾穆特堅信，一旦恩斯特提出的顯微技術成功，臨床醫學、生物這些學科將有長足的進步。因此他鼓勵哥哥繼續克服困難，包括樣品被電子束燒毀的問題。

他們仍然花了三年時間才透過赫爾穆特的前臨床老師、柏林夏里特醫院第一內科主任理查．西貝克（Richard Siebeck）教授的專業評估及推薦，成功獲得資助。這些專業的建議讓柏林的西門子和耶拿的卡爾．蔡司留下深刻的印象，他們都準備進一步發展工業電子顯微鏡。

病毒，終於被看見

1937年西門子在柏林斯潘道（Spandau）成立了超微科學實驗室，魯斯卡兄弟與馮．博里斯共同開發原型儀器。赫爾穆特憑藉醫學專長專注於電子顯微鏡的生物學應用，並在1938年完成了兩台原型機，最大放大倍率為30000倍。1940年，西門子更設立了一個由赫爾穆特領導的客座實驗室，配備了四台電子顯微鏡，供來訪科學家使用；赫爾穆特同年也首次展示了噬菌體的影像。

1940年代初，赫爾穆特已發表了約20篇關於細菌、寄生蟲和不同病毒超顯微結構的報告，這些出版物標誌著首次利用電子顯微鏡對病毒進行視覺化。包括1939年他與考舍（Gustav A. Kausche）和普凡庫赫（Edgar Pfankuch）合著的《超顯微鏡下植物病毒的影像》，展示了菸草花葉病毒的桿狀結構，首次揭示病毒的亞微觀顆粒。

赫爾穆特也研發了電子顯微鏡的樣品製備技術，利用鋨燻蒸法，將乾燥樣本暴露於鋨蒸氣中，選擇性地使細胞染黑，且不會過度改變標本以增強對比度。1943年他發表論文〈病毒類型分類的嘗試〉，基於電子顯微鏡的觀察提出病毒形態分類，例如依形狀（球形、桿狀）及大小分類，影響後來的病毒分類系統。

被戰爭淹沒的科學貢獻

赫爾穆特的研究並不局限於病毒，他還參與了糖原結構和血液凝固過程的研究，甚至昆蟲肌肉的精細結構、蚯蚓的虹彩皮膚以及植物葉綠素也都是他曾經研究的主題。

二戰後，赫爾穆特成為柏林大學（後更名為洪堡大學）的教授，並擔任柏林-布赫德國科學院微觀形態學部門的負責人。1952年至1958年，他至美國擔任紐約州衛生部微觀形態學部門負責人，之後出任德國杜賽道夫大學生物物理與電子顯微鏡研究所長。

可惜的是，儘管赫爾穆特在電子顯微鏡的生物應用領域具有開創性貢獻，但他在科學史上的地位卻被嚴重低估。由於赫爾穆特論文大多發表在德國期刊上，加上納粹和二戰時期德國處於孤立狀態，他的研究成果並未廣為人知。赫爾穆特1973年8月30日在杜賽道夫去世，也因此錯失了與哥哥恩斯特·魯斯卡共同分享諾貝爾獎的機會，後者在1986年才獲得遲來的認可。

但赫爾穆特無疑是推動電子顯微鏡跨出實驗室成為商用顯微鏡，並進入生物醫學研究應用的關鍵人物。而他也培養無數後代研究人員，奠定了電子顯微鏡在生物醫學研究中的重要角色。

參考資料：

• Kruger, D. H., Schneck, P., & Gelderblom, H. R. (2000). Helmut Ruska and the visualisation of viruses. Lancet, 355(9216), 1713–1717.
• Ruska, E. (1986, December 8). The development of the electron microscope and of electron microscopy [Nobel Lecture]. Nobel Foundation.
• Helmut Ruska
• Grokipedia: Helmut Ruska

延伸閱讀：

• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(1)
• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(2)

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《第一張複雜腦圖譜：果蠅連接體》

2024年10月，神經科學的劃時代里程碑，成年雌果蠅完整大腦神經圖譜系列研究，發表在《自然》期刊（Nature）。此圖譜詳盡至果蠅腦中每一條神經的所有分支、每一個突觸的尺寸和型態，這樣的腦神經圖譜稱為「連接體」（connectome）。要繪製完整成熟雌性果蠅連接體，需要辨識近14萬個神經元（神經細胞）與其間的5千萬個突觸（不同神經元的連接處）。

「世上還沒有另一個如此複雜的成年動物全腦連接體。」

馬拉．莫西／普林斯頓大學神經科學研究所長

普林斯頓大學神經科學研究所長馬拉．莫西（Mala Murthy）、神經科學與電腦科學教授承現峻（Sebastian Seung）率領跨國科學團隊建造果蠅連接體雲端平台「FlyWire」，並在《自然》同時發表12篇論文，以《成熟大腦的神經連接圖》（Neuronal wiring diagram of an adult brain.）為旗艦研究，展現果蠅大腦的完整神經迴路，包含8453種神經元的構造與位置，其中4581種為本系列研究的新發現。

連接體開拓腦科學高速公路

有了詳細的腦神經地圖，科學家得以規劃嶄新的神經科學研究路徑，更加直接、詳盡地實驗神經構造與行為之間的關聯。例如，按圖索驥蒐集所有關於果蠅「剎車」動作的神經元，建構完整的動作神經網路，找出過往研究方式所遺漏的因素；或是利用果蠅連接體推論出「觀看」等動作的完整神經活動，捕捉新的神經科學現象。

生物資料科學家更進一步利用此完整連接體搭配演算法建立一個虛擬蠅腦，不僅完全重現神經元線路，更能及時推算各神經訊號的傳輸路徑與功能，模擬果蠅的真實腦內活動。接收初始訊號之後，這個虛擬蠅腦啟動一連串神經訊號，最後以運動神經元控制肢體作為結果，就像活生生的果蠅在對環境刺激進行反應。

讓神經科學換檔加速的果蠅連接體，在「FlyWire」網站向公眾徹底開放。由公眾人力與人工智慧合力打造的龐大資料庫，現在平等地提供研究資源，科學界認為，FlyWire的完整度與開放性將大幅加速人類大腦的解密。

「蠅」來連接體學大躍進

人類大腦含有超過500億個神經元，形成上百兆個突觸，具備了人工智慧還無法達成的認知、思考與創造力。若能理解人腦的基礎運作方式，科學家有機會找到帕金森氏症等退化性腦部疾病的解藥，或是掌握思覺失調症等精神疾病的生理機制。甚至逐漸實現承現峻的科學狂想：以連接體科技上傳記憶與意識，讓人類達到永生。

發展四十年後，連接體學家終於掌握了果蠅大腦，這個器官最寬處不到0.75毫米，渺小如塵埃，其中蘊含的連接體奧秘卻超越過去累積的科學資料。以果蠅連接體完成博士學位的多肯沃（Sven Dorkenwald）比喻，果蠅連接體彷彿是一座茂密森林，神經元猶如樹木，可以透過根系彼此溝通。但在空間比例上，果蠅的某個視神經橫跨全腦連接雙眼，有如一棵紐約的樹木能夠和位在洛杉磯的樹木互通聲息。

相對「頭腦簡單」的線蟲與果蠅幼蟲缺少成年果蠅的複雜行為與反應，成年果蠅卻與人類共享許多認知功能與神經生理反應。例如：辨別同類、劃分地盤/食物、求偶交配等行為，以及時差、酒醉、咖啡因亢奮等特殊生理狀態。

果蠅：當前最佳人腦模擬器

在動物行為領域，果蠅大腦與人類大腦面對許多相似的問題，如何前往目的地、判斷氣味來源、觀察周遭物體的移動，以及複雜的社會性行為，如歌唱求偶、爭奪資源；以及注意力與情緒調節等。從神經科學技術的現實面來看，果蠅大腦也是最適合進行全腦研究的複雜連接體，現有科技僅能對斑馬魚、小鼠的大腦進行分區重建。

「連接體研究需要夠複雜但體積不太大的腦，果蠅正好位在這個甜蜜點上。」

馬拉．莫西

莫西實驗室深入研究果蠅行為，發現果蠅的生存、繁殖行為蘊含複雜的模式。例如，雄果蠅演奏求偶時，會依照雌果蠅與它的距離改變演奏的音量與編曲，並追隨雌果蠅。運用FlyWire，莫西團隊清點雌果蠅中腦關於聽覺的600多個神經元與其突觸，辨認出20種新的神經元，發現其功能網路比過往所知更加複雜。

莫西團隊發現，雌果蠅聽覺迴路中，神經元的回饋訊號可以憑藉音訊特徵進行預測，未來可以據此模型預測真實雌果蠅對「情歌」的回應行為。或許我們深深自豪的音樂品味也刻劃在我們的腦神經細胞之間，只是和我們的連接體一樣，比果蠅的複雜萬倍。

在基因層面，果蠅與人類共享約60%的基因，包括學習、時差反應與唐氏症相關的基因。接近3/4的人類遺傳疾病能在果蠅DNA中找到對應的基因。因此，完整的成年果蠅連接體被視為通往人類大腦奧秘的橋頭堡。

美國太空總署（NASA）在1947年將果蠅送上太空，作為地球生命前往太空環境的實驗品。牠們竟生還返地，為太空人開拓了道路。作為經典模式生物，果蠅相關研究獲得6項諾貝爾獎，生理學、神經科學與行為學領域已累積豐富資料，搭配完整連接體圖譜的跨領域研究，勢必能帶人類深入探索腦宇宙。