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讓「帶著顯微鏡闖蕩異世界」變成可能!從bench到口袋,uHandy 行動顯微鏡是如何煉成的?

趙軒翎
・2018/01/16 ・4496字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

講到顯微鏡,你腦中浮現的或許還是實驗室中的光學顯微鏡;不過近年來大家開始嘗試挑戰將顯微鏡越縮越小,手機顯微鏡的概念也逐漸出現。手機、平板的方便性和鏡頭的突飛猛進,讓這一切變得可能。而全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長由億觀生物科技公司所研發的 uHandy 行動生物顯微鏡。

從觀察牲畜精子的《iSperm》,到目前這個長得像車輪餅般討喜外觀的行動顯微鏡,中間到底是如何發展的呢?讓我們一起來一探究竟吧!

 
µHandy 行動生物顯微鏡,跟紅豆餅大小相近卻能做到傳統顯微鏡的放大效果。圖/億觀提供

口袋大小的裝備,讓你看見一微米的世界

全球第一個將商品化的透光式手機顯微鏡,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長的 uHandy 行動生物顯微鏡。這次泛科學來拜訪億觀生物科技公司便是希望了解它的誕生過程。億觀生技開發的主要產品就是安裝在手機和平板上、可以攜帶的小型顯微鏡。其中兩位共同創辦人林建明和陳昌佑,我們沒聊幾句,便起身準備實際操作給我們看。只見他們拿起平板電腦,在後鏡頭上安裝一個黑色、棒狀的小裝置,再將樣本放入設計好的容器,螢幕上就出現了一顆顆的細胞。

陳昌佑指著螢幕上一顆一顆的細胞說,這些是豬精子樣本,昨天剛採集、非常新鮮、精子們都活蹦亂跳的。這些肉眼不可見的精子,在螢幕上可說是「粒粒分明」。我們能這麼快速看到精子,歸功於他們開發出的手機顯微鏡。平板後面接的小裝置,就是團隊的第一個產品《iSperm》,它讓畜產業者不再需要拿大型顯微鏡,就能看到豬、牛、馬、羊、雞、鴨等牲畜的精子。還可以透過專用app計算精子濃度、活性,快速提供分析結果和圖表。

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顯微鏡,從一顆小玻璃珠開始

三百多年前,雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)用自製顯微鏡看見自己的精子,今天只要有個智慧型手機或平板電腦,搭上一個手機顯微鏡,想要看見只有一微米大小的精子尾巴不是一件難事。

陳昌佑說,微生物學之父雷文霍克最初製作的顯微鏡,就起源於使用小玻璃珠將物體放大。應用同樣的原理,直接將玻璃珠安裝在手機鏡頭後方,功能就類似現在的手機顯微鏡,製作上也相當省錢省力。理論上,玻璃珠可以將物體放大 270 到 330 倍,再加上手機鏡頭本身的放大倍率,確實可以製作出倍率很大的顯微鏡;但直接使用玻璃珠,球狀的邊緣容易變形、影響觀察。

雷文霍克,微生物學之父。圖/by Jan Verkolje@Wiki

陳昌佑說,一開始的研究目標就是為了觀察微小的精子,需要很好的解析度和放大倍率,因此選擇自己設計鏡頭。也因此多走了許多艱辛的路,他們先找光學工程師幫他們設計鏡頭,為了達到設定的「大視野、清楚、高解析度」,就得特別設計透鏡的曲面。設計好透鏡再拿去打樣,並根據實際和各款手機結合使用的結果微調,才終於得到團隊滿意的鏡頭。這個鏡頭成就了億觀生技後來的手機顯微鏡商品。

「我們是全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司!」

手機顯微鏡可以配合平板或手機使用。圖/億觀提供

手機顯微鏡還可以賣給誰?

在第一個產品 iSperm 問世後,團隊不斷地問自己,既然它可以看見精子這麼小的細胞,那應該不只能用在畜牧業中吧?心裡這麼想,卻不是很肯定,只好拿著 iSperm 到處找「受試者」。於是團隊找上長期經營部落格「阿簡生物筆記」的國中老師簡志祥,他常在部落格分享自己實驗、教學的紀錄與心得。他們想知道這樣的產品,能不能在學校使用。

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陳昌佑回憶,當時阿簡老師為了測試 iSperm 的解析度,直接拿了採血刀來,現場將自己的血液樣本放入觀察,一顆一顆的紅血球就這麼顯現在平板上。不過當團隊問到:「iSperm 適不適合用在教學?」阿簡老師勉強回應:「還可以啦。不過如果你們能做出可以看玻片的版本,我願意在學校推廣。」

對於自然科老師來說,課程上會使用的標本目前大多是玻片,較少是液體;要推廣到學校,iSperm 還得經過一番大變身。

團隊設計使顯微鏡適用於觀察傳統玻片標本。圖/億觀提供

從長鋁棒到「紅豆餅」──設計到工廠加工的差距

為了要能夾起長形的玻片,團隊重新設計了顯微鏡的外型,從一根長棒狀改成像一個紅豆餅般的圓餅狀。這個造型就這麼一直延續到今天,雖然改了材料,但形狀就這麼訂下來了。

第一代手機顯微鏡的外殼是鋁做的,外表呈現金屬色,相當亮眼。但是這個設計讓整個團隊大吃苦頭。建明說最初是從一個實心的鋁棒,請加工廠根據他們的設計挖掉不要的部分。不過因為設計的細節很多,需要加工的次數也就跟著提升,加工廠老闆紛紛搖頭對他們說:「幹嘛設計成這樣!」「不能簡單一點嗎?」不是老闆不願意賺這個錢,而是估算下來一台機器光是製造一個外殼,就得花費 8 分鐘,對加工廠來說不只機器花費時間長,背後還有人力成本。

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第一代的 uHandy 行動顯微鏡只能夾長方形玻片使用(左),而且金屬造型的外殼,讓研發團隊在找廠商製作時遇到很多困難。圖/作者拍攝

還好,最後團隊找到一個小加工廠願意幫忙,他們也改用模具鍛造的方式,先做模具再去洗形狀,加工時間減少到一個 3 分鐘,也稍微降低了成本。

「一開始我們用很工程的想法去做設計,後來才發現我們認為已經很簡單的設計,在加工上會遇到許多困難。」

製作第一代時,他們也跟加工廠要求要在外殼上刻字。「我們想要做成跟 iPad 背面刻字一樣的效果。」他們這麼跟加工廠要求,但結果卻不如預期,手機顯微鏡外殼的字就是沒有 iPad 的亮眼、清楚。他們和加工廠討論後,才了解兩者製造過程的差異,又上了一課。

他們將這一款由 iSperm 改良而來的手機顯微鏡,稱作「μHandy」。當時團隊想了很多版本,但他們認為這個產品最重要的是「方便」,因此用了「handy」這個詞。而「μ」(讀作 mu)則是微米(micrometer)的意思,團隊希望這個命名,能夠讓大家知道這個產品能看到微米大小的物體,例如只有 1 微米的精子尾巴。

第一代 uHandy 行動顯微鏡販售套組,目前已停產。圖/億觀提供

不過,因為大家無法直接在鍵盤上打出「μ」,或不知道讀音,也常常改叫它「uHandy」。團隊笑笑地說,「u」也可以是「you」也就是每個人的意思,每個人都會能使用,都能輕鬆探索世界。

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然而,這個「輕鬆」卻止於「定價」。第一代金屬板的 uHandy 在台灣賣5900元,在國外賣 199 美元,讓消費者大喊吃不消。光是外殼製作成本就將近 500 元台幣,還不包括鏡頭和其他成本。另一個問題是,金屬製的手機顯微鏡雖然美觀,但貼在平板、手機上觀察時,卻容易因為重量太重,而導致鏡頭與光源吸不緊會在使用中掉落。

第一代賣不到兩千套,團隊又緊鑼密鼓開始構思該怎麼改良,讓 uHandy 能更符合大家的需求。現在能買到的 uHandy 行動顯微鏡是塑膠外殼,重量輕了許多。

uHandy Duet 豪華版》除了設計輕盈許多,還包括了適合收集樣本的貼紙。圖/億觀提供

玻片 bye bye!製作標本用貼紙一貼就上手

以往在學校用複式顯微鏡觀察,總是要先製作一片片的玻片;然而走出學校外,很少人會自己去買蓋玻片、載玻片,更別說把玻片帶出門。即使擁有了可以帶著走的顯微鏡,沒有辦法製作樣本,似乎也發揮不了用途。

「在第一代的時候,我們教使用者用市面上買得到的隱形膠帶貼樣本。」林建明說,只要將貼有樣本的膠帶,貼在 uHandy 的圓形玻片上就可以直接觀察。不過他們也發現,市售隱形膠帶是霧面設計,會影響觀察。也因此他們決定自己重新設計,打造一套更簡便的樣本製作模式。

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現在的 uHandy 顯微鏡套組裡,都附有小放大鏡造型的採樣貼紙、長方形的置樣貼紙以及一本樣本紀錄簿。拿著採樣貼紙就可以黏起你想要觀察的樣本,再將採樣貼紙貼到置樣貼紙上,就像是以往製作玻片,將蓋玻片放在載玻片上夾住樣品的程序一樣。不同的是,以往玻片盒整盒裝滿很有重量,現在將製作完成的標本貼到樣本紀錄簿上,即使整本貼滿滿的,也就是一本小筆記本的重量,很輕鬆帶著走。

除了手機顯微鏡之外,研發團隊也開發樣本貼紙,有平面貼紙和厚樣本使用的立體貼紙。圖/億觀提供

甚至如果你是個連用貼紙作樣本都懶的人,他們也提供一個偷懶的觀察法。今(2017)年 uHandy 推出新版《uHandy Duet 豪華版》,一組裡面就有高低倍鏡兩種鏡頭,其中新的低倍鏡只要夾在前鏡頭上就能直接觀察。低倍鏡上有一個塑膠的圓形蓋子,蓋子正中間有一個圓形的凹槽,只要將樣本放在凹槽內就好,不再需要製作樣本。從生態池中採集而來的池水,可以直接滴在凹槽中,找找看有沒有水生微生物;或是拿一根訂書針滴一點硫酸銅,就可以看到銅析出的化學反應過程。

「uHandy 不只是顯微鏡,它還給了使用者製作樣本的能力。」

看見微小的力量

顯微鏡是一個工具、一種能力,它幫助人類超越我們眼睛看的極限。然而重要的是你怎麼使用這樣的能力,在採訪的過程中陳昌佑說,團隊希望透過這個產品給使用者一個方便取得的能力,「擁有這個能力,你可以去探索世界,或者它也是輔助研究的工具,帶領你發現一些從來沒有想過的事情。」

不管是雷文霍克或是虎克,都是出於好奇,而拿著當時剛開始發展的顯微技術看肉眼看不見的世界。現在顯微鏡已經進展到手機、平板搭配可攜式顯微鏡就能觀察的時代,你想要用這個能力做什麼呢?

現在的技術已經讓顯微觀察隨手可及,你想用來做什麼呢?圖/億觀提供

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開啟你的掌心實驗,請至泛科市集《uHandy Duet 行動顯微鏡組

 

 

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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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什麼是「近場光學顯微術」?為何它是開啟奈米世界大門的關鍵?
科技大觀園_96
・2021/12/01 ・2708字 ・閱讀時間約 5 分鐘

近場光學顯微術可突破繞射極限,使我們看到奈米等級的光學影像。圖/孔瀞慧繪

傳統光學顯微技術發展幾個世紀之後,從 20 世紀後半⾄今,突破光學繞射極限成為顯微技術的重要課題。繞射極限是光波所能聚焦的最⼩尺寸(約為光波長的⼀半,以可⾒光來說約 200-350 nm),仍遠⼤於分⼦和奈米材料。顯微鏡的發明是進入微觀世界的⾥程碑,⽽突破光學繞射極限後就能開啟進入奈米世界的可能性。 

突破光學繞射極限的超⾼解析度顯微技術⼤致上可以分為遠場(far field)與近場(near field)兩⼤類,這兩者的差別在於是否利⽤探針在靠近樣品距離遠⼩於⼀個波長(約數⼗奈米)處進⾏量測,若有則為近場,其餘則屬於遠場。⽽遠場顯微技術若要達到奈米級別的超⾼解析度, 需要以特殊螢光標定加上大量電腦計算來輔助。 

中央研究院應⽤科學研究中⼼研究員陳祺,專攻近場光學顯微術,屬於探針掃描顯微術(Scanning probe microscopy, SPM)中與光學相結合的分⽀。 

探針掃描顯微術,家族成員眾多 

探針掃描顯微術泛指使⽤探針來掃描樣品的顯微技術,依照原理的差別再細分成多個類別。在整個探針掃描顯微術家族中,最早的成員為 1981 年問世的掃描穿隧顯微鏡(Scanning tunneling microscope, STM),其主要機制是偵測探針與待測物表⾯間的量⼦穿隧電流(註1),作為回饋訊號來控制針尖與待測物的距離,⽽得到待測物表⾯次原⼦級別的高低起伏。1986 年發明的原⼦⼒顯微鏡(Atomic force microscope, AFM)則是⽬前最廣為應⽤的探針顯微技術,其以針尖接觸(contact)或輕敲(tapping)物體,藉由偵測針尖和物體表⾯間之凡得瓦⼒,得知物體表⾯的高低起伏。 

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探針掃描顯微術(SPM)家族。僅示意,並未包含所有的成員。圖/劉馨香製圖,資料來源:陳祺

在探針掃描顯微術中,控制針尖與物體的相對距離是重要的課題,STM 可控制距離在一奈米以下,AFM 則可在一奈米到數十奈米間變化。此外,要在奈米世界「移動」並不是⼀件簡單的事。因為⼀般以機械⽅式的「移動」,其尺度都會在微米級別以上,這就像是我們沒有辦法要求⼤象邁出螞蟻的⼀⼩步⼀樣。所幸 1880 年居禮兄弟發現壓電材料會因為外加電場,⽽導致晶格長度的伸長或者收縮,即可造成奈米級別的「移動」。⽬前所有的探針顯微術都是以壓電效應達成對針尖或樣品「移動」的控制。 

近場光學顯微術,探針加上光 

依 STM/AFM 控制針尖的技術基礎,外加光源於針尖上,即為近場光學顯微術(Scanning near-field optical microscopy, SNOM),依照光源形式的不同可區分為兩⼤類: 

1. 微孔式近場光學顯微術(aperture SNOM,簡稱 a-SNOM) 
2. 散射式近場光學顯微術(scattering SNOM,簡稱 s-SNOM)

a-SNOM 是利用透明的 AFM 針尖,先鍍上⼀層⾦屬薄膜,並打上⼩洞,讓光從⼤約 50-100nm 左右的⼩洞穿出,得到⼩於光學繞射極限的光訊號。s-SNOM 則是外加雷射光源聚焦於針尖上,並量測散射後的光訊號。其中,針尖增強拉曼散射光譜顯微鏡(Tip-enhanced Raman spectroscopy, TERS)是屬於 s-SNOM 的⼀種特殊近場光學模式,主要為量測拉曼散射光譜,即可識別分⼦鍵結的種類。由於拉曼訊號相對微弱,透過探針鍍上⾦屬薄膜,即可利⽤針尖端局域電場的放⼤效果,來增強待測物的拉曼訊號,並利用針尖的移動來得到奈米級空間解析度的拉曼成像。 

(左)a-SNOM 所使用的探針,針尖上有微孔。(中)a-SNOM 原理:綠色箭頭表示光從上方經微孔射入樣品,紅色箭頭表示偵測器接收光訊號。(右)s-SNOM 原理:綠色箭頭表示光聚焦於針尖,紅色箭頭表示偵測器接收光訊號。光源與偵測器的位置可互換。圖/陳祺提供

陳祺的研究歷程與觀點

在陳祺就讀博士期間,其研究領域主要為結合低溫超高真空 STM 的單分子光學量測,需要極度精進探針掃描顯微鏡的穩定與解析度。畢業之後將⽬標轉向室溫室壓下的探針掃描顯微術與光學的結合,用以量測更多種類和不導電樣品。

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陳祺在博⼠後期間的⼯作以 TERS 為主,曾發表解析度⾼達 2 奈米以下的成果,維基百科的 TERS 條⽬,也引⽤了陳祺當時發表在《Nature Communication》的論⽂。回國進入中研院之後,陳祺也開始 a-SNOM 的研究。

無論 TERS 或 a-SNOM,兩者的實驗設計都是建構在 AFM 上,因此陳祺會⾃⾏架設更精準的 AFM,以達成近場光學顯微術更佳的穩定性。 

近場光學實驗操作上的困難除了針尖的製作之外,穩定的 AFM 掃描其實也相當不容易,是維持針尖品質的關鍵。傳統上 a-SNOM 都是以接觸式(contact mode)的 AFM 方式掃描,以防止輕敲式(tapping mode)起伏會干擾光訊號,代價就是 AFM 的解析度極差。陳祺將⾃架的近場光學實驗放進⼿套箱裡,能讓針尖在輕敲式時維持極⼩的振幅(在⼀個奈米以下),可以大幅提高 AFM 的形貌解析度,也幾乎不損傷針尖。由於陳祺有非常豐富⾃架儀器的經驗,才能很⼤程度突破⼀般商⽤儀器的限制。 

不同的顯微影像比較。樣品為一種二維材料異質結構,左為結構示意圖,中為 AFM 影像,右為 a-SNOM 影像。AFM 能精確解析樣品的高低起伏,然而 a-SNOM 可解析樣品的光學特性。圖/陳祺提供

⼀般認為 TERS 有較佳的解析度,但由於 TERS 在散射訊號影像上有很大程度的不確定性,經常導致假訊號或假解析度的發生。近年來陳祺反⽽把研究的主軸轉向 a-SNOM,因為她更看重是否能由 AFM 得到的材料結構和高度,來解釋近場光學所量測的結果,以期研究材料背後的物理或化學現象。

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另外,陳祺近期最重要的突破是在⽔中完成 a-SNOM 的量測,將針尖與光學元件整合在自製的腔體(cage system)之中,得以在保持生物樣品的活性之下得到超高解析度的影像,這將是開啟利用近場光學研究⽣物課題的重要⾥程碑。

最後,⾝為擁有兩個孩⼦的女性研究員,「如何兼顧⼯作與家庭」或許是⼀般新聞媒體會問的問題。然⽽,陳祺分享⾃⼰的⼼得:「是不可能兼顧的啦!先集中精神做好⼀件事,等另⼀件要爆掉的時候再去救它。」可能坦承⾃⼰沒有辦法做好每件事, 反⽽讓陳祺在實驗上永遠能找到促使⾃⼰改進的動⼒。 

註解

註 1:量⼦穿隧電流:在量⼦世界中,物質同時具有波動和粒⼦的特性。因具有波動的性質, 當電⼦撞擊⼀層很薄的障礙物時,有不為零的機率穿過去,並產⽣穿隧電流(tunneling current )。穿隧電流與障礙物厚度成指數函數遞減,因此可藉由量測穿隧電流強度計算出待測物表⾯極微⼩的⾼低起伏。

科技大觀園_96
82 篇文章 ・ 1124 位粉絲
為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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一窺生物分子私底下在幹嘛!低溫電子顯微技術原子等級突破
linjunJR_96
・2020/12/08 ・1462字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 530 ・七年級

生物體中的蛋白質分子通常長得非常複雜,不是幾行化學式能解決的。如果想把它的分子結構鉅細靡遺的描繪出來,你有幾種選擇。

讓人類發現 DNA 雙股螺旋的 X 光晶體學

其中一個是 X 光晶體學,也就是讓許多蛋白質分子一同排列成整齊的晶體,接著將 X 光打進去,用繞射圖案進行分析。從 1950 年代以來,科學家便常常使用這種技術來探索分子結構。DNA 的雙股螺旋結構便是透過 X 光晶體學被發現。

圖 1/著名的 51 號照片 (Photograph 51)。葛斯林 (Raymond Gosling) 和富蘭克林 (Rosalind Franklin) 拍到了DNA晶體所繞射出的X型圖樣,帶領了華生與克里克等人提出了雙股螺旋的模型。圖/Raymond Gosling, King’s College London

不過這種方法有其根本上的限制。X 光晶體繞射後的強度很弱,必須藉由晶體內多個重複且整齊的晶格,進行同步繞射來增強訊號,因此沒辦法處理太大的蛋白質分子(單位體積內重複晶格太少),或是結構複雜的蛋白質(像是核糖體是由兩個次單元組成的),而且因為 X 光晶體學仰賴的是晶體結構的繞射,那些無法好好結晶的蛋白質,便不在它的防守範圍內,而細胞中許多的蛋白質都很難形成整齊的晶體。

另外,就算可以成功的結晶,被結晶的蛋白質分子也無法呈現出平常運作時的多種風貌,產生的影像也無法捕捉關於分子的任何動態資訊。

不斷跨越解析度門檻的低溫電子顯微技術

於是我們有另一個選項:低溫電子顯微技術 (cryo–electron microscopy) 。待觀察的分子被凍結在超低溫環境中,而研究人員用電子束轟炸分子,透過電子留下的影像來還原分子的立體結構。這種技術不需要蛋白質進行結晶,不過解析度普遍較差,最後的影像往往只能看出幾個模糊的團塊,因此通常只會用在大的蛋白質分子。

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近年來,低溫電子顯微的解析度有明顯的進步。左方為 2013 前的解析度,右方為 2013 年後。 圖/Martin Högbom, The Royal Swedish Academy of Sciences

隨著相關領域人員的持續努力,低溫電子顯微的解析度已經大有進展。2017 年的諾貝爾化學獎便是頒給三位科學家在高解析度低溫電子顯微技術方面的突破。前一陣子的紀錄保持者是日本團隊對缺鐵基蛋白 (apoferritin) 的研究,解析度到達 1.53 埃。不過如果想要清楚的呈現個別原子,解析度差不多需要到達 1.5 埃,還差了一些。

在今年十月 Nature 期刊的一篇最新研究中,一個跨國研究團隊利用改良過的電子束與分析軟體,成功達到了 1.25 埃以上的解析率,足以清楚標示出每顆原子的位置。

聽起來很厲害,不過這代表的是什麼?

低溫電子顯微技術的突破,有助於人類了解複雜蛋白質是如何運作的。圖/giphy

由於生物分子可以在行動中被降溫並「定格」,我們現在能夠清楚的看見蛋白質這類複雜的分子機械如何運作,清楚到每顆原子的動態都盡收眼底。毫無疑問地,這樣的技術將為分子與結構生物學帶來重要的進展。

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目前,原子等級的解析度只適用於結構較堅硬的蛋白質分子。做為下一階段的目標,研究團隊希望能將同樣的技術運用在一般柔軟的大型蛋白質結構,並達到一樣好的解析度。在結構生物學的領域中,使用低溫電子顯微鏡的研究人口逐年成長,而這次的技術突破有望繼續加速這個趨勢。

參考資料

  1. Yip, K.M., Fischer, N., Paknia, E. et al. Atomic-resolution protein structure determination by cryo-EM. Nature 587, 157–161 (2020).
  2. Cryo–electron microscopy breaks the atomic resolution barrier at last
  3. X-光晶體繞射學與結構生物學
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linjunJR_96
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清大理工男。不喜歡算數學。喜歡電影、龐克、和翻譯小說。不知道該把科普當興趣還是專長,但總之先做再說。

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讓「帶著顯微鏡闖蕩異世界」變成可能!從bench到口袋,uHandy 行動顯微鏡是如何煉成的?
趙軒翎
・2018/01/16 ・4496字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

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講到顯微鏡,你腦中浮現的或許還是實驗室中的光學顯微鏡;不過近年來大家開始嘗試挑戰將顯微鏡越縮越小,手機顯微鏡的概念也逐漸出現。手機、平板的方便性和鏡頭的突飛猛進,讓這一切變得可能。而全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長由億觀生物科技公司所研發的 uHandy 行動生物顯微鏡。

從觀察牲畜精子的《iSperm》,到目前這個長得像車輪餅般討喜外觀的行動顯微鏡,中間到底是如何發展的呢?讓我們一起來一探究竟吧!

 

µHandy 行動生物顯微鏡,跟紅豆餅大小相近卻能做到傳統顯微鏡的放大效果。圖/億觀提供

口袋大小的裝備,讓你看見一微米的世界

全球第一個將商品化的透光式手機顯微鏡,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長的 uHandy 行動生物顯微鏡。這次泛科學來拜訪億觀生物科技公司便是希望了解它的誕生過程。億觀生技開發的主要產品就是安裝在手機和平板上、可以攜帶的小型顯微鏡。其中兩位共同創辦人林建明和陳昌佑,我們沒聊幾句,便起身準備實際操作給我們看。只見他們拿起平板電腦,在後鏡頭上安裝一個黑色、棒狀的小裝置,再將樣本放入設計好的容器,螢幕上就出現了一顆顆的細胞。

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陳昌佑指著螢幕上一顆一顆的細胞說,這些是豬精子樣本,昨天剛採集、非常新鮮、精子們都活蹦亂跳的。這些肉眼不可見的精子,在螢幕上可說是「粒粒分明」。我們能這麼快速看到精子,歸功於他們開發出的手機顯微鏡。平板後面接的小裝置,就是團隊的第一個產品《iSperm》,它讓畜產業者不再需要拿大型顯微鏡,就能看到豬、牛、馬、羊、雞、鴨等牲畜的精子。還可以透過專用app計算精子濃度、活性,快速提供分析結果和圖表。

顯微鏡,從一顆小玻璃珠開始

三百多年前,雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)用自製顯微鏡看見自己的精子,今天只要有個智慧型手機或平板電腦,搭上一個手機顯微鏡,想要看見只有一微米大小的精子尾巴不是一件難事。

陳昌佑說,微生物學之父雷文霍克最初製作的顯微鏡,就起源於使用小玻璃珠將物體放大。應用同樣的原理,直接將玻璃珠安裝在手機鏡頭後方,功能就類似現在的手機顯微鏡,製作上也相當省錢省力。理論上,玻璃珠可以將物體放大 270 到 330 倍,再加上手機鏡頭本身的放大倍率,確實可以製作出倍率很大的顯微鏡;但直接使用玻璃珠,球狀的邊緣容易變形、影響觀察。

雷文霍克,微生物學之父。圖/by Jan Verkolje@Wiki

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陳昌佑說,一開始的研究目標就是為了觀察微小的精子,需要很好的解析度和放大倍率,因此選擇自己設計鏡頭。也因此多走了許多艱辛的路,他們先找光學工程師幫他們設計鏡頭,為了達到設定的「大視野、清楚、高解析度」,就得特別設計透鏡的曲面。設計好透鏡再拿去打樣,並根據實際和各款手機結合使用的結果微調,才終於得到團隊滿意的鏡頭。這個鏡頭成就了億觀生技後來的手機顯微鏡商品。

「我們是全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司!」

手機顯微鏡可以配合平板或手機使用。圖/億觀提供

手機顯微鏡還可以賣給誰?

在第一個產品 iSperm 問世後,團隊不斷地問自己,既然它可以看見精子這麼小的細胞,那應該不只能用在畜牧業中吧?心裡這麼想,卻不是很肯定,只好拿著 iSperm 到處找「受試者」。於是團隊找上長期經營部落格「阿簡生物筆記」的國中老師簡志祥,他常在部落格分享自己實驗、教學的紀錄與心得。他們想知道這樣的產品,能不能在學校使用。

陳昌佑回憶,當時阿簡老師為了測試 iSperm 的解析度,直接拿了採血刀來,現場將自己的血液樣本放入觀察,一顆一顆的紅血球就這麼顯現在平板上。不過當團隊問到:「iSperm 適不適合用在教學?」阿簡老師勉強回應:「還可以啦。不過如果你們能做出可以看玻片的版本,我願意在學校推廣。」

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對於自然科老師來說,課程上會使用的標本目前大多是玻片,較少是液體;要推廣到學校,iSperm 還得經過一番大變身。

團隊設計使顯微鏡適用於觀察傳統玻片標本。圖/億觀提供

從長鋁棒到「紅豆餅」──設計到工廠加工的差距

為了要能夾起長形的玻片,團隊重新設計了顯微鏡的外型,從一根長棒狀改成像一個紅豆餅般的圓餅狀。這個造型就這麼一直延續到今天,雖然改了材料,但形狀就這麼訂下來了。

第一代手機顯微鏡的外殼是鋁做的,外表呈現金屬色,相當亮眼。但是這個設計讓整個團隊大吃苦頭。建明說最初是從一個實心的鋁棒,請加工廠根據他們的設計挖掉不要的部分。不過因為設計的細節很多,需要加工的次數也就跟著提升,加工廠老闆紛紛搖頭對他們說:「幹嘛設計成這樣!」「不能簡單一點嗎?」不是老闆不願意賺這個錢,而是估算下來一台機器光是製造一個外殼,就得花費 8 分鐘,對加工廠來說不只機器花費時間長,背後還有人力成本。

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第一代的 uHandy 行動顯微鏡只能夾長方形玻片使用(左),而且金屬造型的外殼,讓研發團隊在找廠商製作時遇到很多困難。圖/作者拍攝

還好,最後團隊找到一個小加工廠願意幫忙,他們也改用模具鍛造的方式,先做模具再去洗形狀,加工時間減少到一個 3 分鐘,也稍微降低了成本。

「一開始我們用很工程的想法去做設計,後來才發現我們認為已經很簡單的設計,在加工上會遇到許多困難。」

製作第一代時,他們也跟加工廠要求要在外殼上刻字。「我們想要做成跟 iPad 背面刻字一樣的效果。」他們這麼跟加工廠要求,但結果卻不如預期,手機顯微鏡外殼的字就是沒有 iPad 的亮眼、清楚。他們和加工廠討論後,才了解兩者製造過程的差異,又上了一課。

他們將這一款由 iSperm 改良而來的手機顯微鏡,稱作「μHandy」。當時團隊想了很多版本,但他們認為這個產品最重要的是「方便」,因此用了「handy」這個詞。而「μ」(讀作 mu)則是微米(micrometer)的意思,團隊希望這個命名,能夠讓大家知道這個產品能看到微米大小的物體,例如只有 1 微米的精子尾巴。

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第一代 uHandy 行動顯微鏡販售套組,目前已停產。圖/億觀提供

不過,因為大家無法直接在鍵盤上打出「μ」,或不知道讀音,也常常改叫它「uHandy」。團隊笑笑地說,「u」也可以是「you」也就是每個人的意思,每個人都會能使用,都能輕鬆探索世界。

然而,這個「輕鬆」卻止於「定價」。第一代金屬板的 uHandy 在台灣賣5900元,在國外賣 199 美元,讓消費者大喊吃不消。光是外殼製作成本就將近 500 元台幣,還不包括鏡頭和其他成本。另一個問題是,金屬製的手機顯微鏡雖然美觀,但貼在平板、手機上觀察時,卻容易因為重量太重,而導致鏡頭與光源吸不緊會在使用中掉落。

第一代賣不到兩千套,團隊又緊鑼密鼓開始構思該怎麼改良,讓 uHandy 能更符合大家的需求。現在能買到的 uHandy 行動顯微鏡是塑膠外殼,重量輕了許多。

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uHandy Duet 豪華版》除了設計輕盈許多,還包括了適合收集樣本的貼紙。圖/億觀提供

玻片 bye bye!製作標本用貼紙一貼就上手

以往在學校用複式顯微鏡觀察,總是要先製作一片片的玻片;然而走出學校外,很少人會自己去買蓋玻片、載玻片,更別說把玻片帶出門。即使擁有了可以帶著走的顯微鏡,沒有辦法製作樣本,似乎也發揮不了用途。

「在第一代的時候,我們教使用者用市面上買得到的隱形膠帶貼樣本。」林建明說,只要將貼有樣本的膠帶,貼在 uHandy 的圓形玻片上就可以直接觀察。不過他們也發現,市售隱形膠帶是霧面設計,會影響觀察。也因此他們決定自己重新設計,打造一套更簡便的樣本製作模式。

現在的 uHandy 顯微鏡套組裡,都附有小放大鏡造型的採樣貼紙、長方形的置樣貼紙以及一本樣本紀錄簿。拿著採樣貼紙就可以黏起你想要觀察的樣本,再將採樣貼紙貼到置樣貼紙上,就像是以往製作玻片,將蓋玻片放在載玻片上夾住樣品的程序一樣。不同的是,以往玻片盒整盒裝滿很有重量,現在將製作完成的標本貼到樣本紀錄簿上,即使整本貼滿滿的,也就是一本小筆記本的重量,很輕鬆帶著走。

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除了手機顯微鏡之外,研發團隊也開發樣本貼紙,有平面貼紙和厚樣本使用的立體貼紙。圖/億觀提供

甚至如果你是個連用貼紙作樣本都懶的人,他們也提供一個偷懶的觀察法。今(2017)年 uHandy 推出新版《uHandy Duet 豪華版》,一組裡面就有高低倍鏡兩種鏡頭,其中新的低倍鏡只要夾在前鏡頭上就能直接觀察。低倍鏡上有一個塑膠的圓形蓋子,蓋子正中間有一個圓形的凹槽,只要將樣本放在凹槽內就好,不再需要製作樣本。從生態池中採集而來的池水,可以直接滴在凹槽中,找找看有沒有水生微生物;或是拿一根訂書針滴一點硫酸銅,就可以看到銅析出的化學反應過程。

「uHandy 不只是顯微鏡,它還給了使用者製作樣本的能力。」

看見微小的力量

顯微鏡是一個工具、一種能力,它幫助人類超越我們眼睛看的極限。然而重要的是你怎麼使用這樣的能力,在採訪的過程中陳昌佑說,團隊希望透過這個產品給使用者一個方便取得的能力,「擁有這個能力,你可以去探索世界,或者它也是輔助研究的工具,帶領你發現一些從來沒有想過的事情。」

不管是雷文霍克或是虎克,都是出於好奇,而拿著當時剛開始發展的顯微技術看肉眼看不見的世界。現在顯微鏡已經進展到手機、平板搭配可攜式顯微鏡就能觀察的時代,你想要用這個能力做什麼呢?

現在的技術已經讓顯微觀察隨手可及,你想用來做什麼呢?圖/億觀提供

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開啟你的掌心實驗,請至泛科市集《uHandy Duet 行動顯微鏡組

 

 

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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com