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科學家創造出DNA第5個「字母」

陸子鈞
・2014/05/08 ・1129字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 588 ・九年級

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超過半世紀以來,生物課本一定會提到DNA由四個「字母」組成:A、T、C、G,不過現在科學家成功將新的「字母」新增到細菌中,而且和「天然」DNA一樣,在實驗室中具有轉錄、轉譯的生物功能。

加州斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的生物學家羅莫斯伯格(Floyd Romesberg)努力15年,終於創造出帶有人造DNA「字母」的細菌,他說:「我們現在有一個帶有更多遺傳訊息的活生生細菌」。相關的研究成果發表在這一期的《自然》期刊。

DNA的四個「字母」其實是四種不同的含氮鹼基(base):A-腺嘌呤(Adenine)、T-胸腺嘧啶(Thymine、G-鳥糞嘌呤(Guanine、C-胞嘧啶(Cytosine)。而且A與T配對,C與G配對,互補的兩股DNA就這樣編成完美的雙螺旋結構(如下圖)。要是能找到互補的兩種分子,並且像這四種鹼基一樣接在磷酸骨架上,理論上就能用新的「字母」寫出新的遺傳密碼。

dna-base

這個簡單的想法在華生、克里克發表DNA雙螺旋結構不久後,就有科學家提出。不過一直到了1989年,蘇黎世聯邦理工學院(Swiss Federal Institute of Technology)的賓勒(Steven Benner)才和研究團隊將修改後的胞嘧啶(C, Cytosine)植入活體細菌中,讓細菌得以複製帶有「新.胞嘧啶」的DNA。

然而羅莫斯伯格這次的研究成果,又比先前賓勒的「新.胞嘧啶」更稱得上是一個「新字」。研究團隊列出60種有望成為「新字母」的分子,從3600種配對中發現 d5SICS 和 dNaM 最有希望成功(如下圖),特別是這兩種分子又和既有的DNA複製 / 轉錄機制相容,在試管中能轉譯成RNA,也能夠複製。未命名-1

研究團隊讓這兩種分子合成在細菌質體DNA中,再將質體植入大腸桿菌(E. coli)。這段帶有「新字母」的DNA成功在細菌中複製還有轉錄,而且當細菌分裂時,還會帶著這段獨特的質體一起分裂。未來有可能找到更多能夠充當遺傳密碼「新字母」的分子,甚至整段DNA都不包含自然存在的A、T、C、G。

這項技術對遺傳工程來說,具有提高安全性的應用潛力。舉例來說,如果用來製藥的細菌使用人工「新字母」,那麼當細菌逃逸出實驗室,也會因為在自然界中得不到人造的「字母」,缺乏原料而無法複製繁殖。

羅莫斯伯格的研究團隊正在嘗試「寫出」更多胺基酸「單字」。目前已知的生物都是三個字母為一組「密碼子」(codons),轉錄/轉譯出胺基酸,有了新的「字母」,就有機會設計出能夠轉錄/轉譯更多胺基酸的生物。潛在的應用像是設計出精準毒殺癌細胞的胺基酸來治療癌症,或者具有螢光反應的胺基酸讓科學可以追蹤細胞。

 

參考資料:First life with ‘alien’ DNA. Nature News [07 May 2014]

研究文獻:Malyshev, D. A. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature13314 (2014).

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陸子鈞
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Z編|台灣大學昆蟲所畢業,興趣廣泛,自認和貓一樣兼具宅氣和無窮的好奇心。喜歡在早上喝咖啡配RSS,克制不了跟別人分享生物故事的衝動,就連吃飯也會忍不住將桌上的食物作生物分類。

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鑑識故事系列:狗咬狗,滿嘴…mtDNA
胡中行_96
・2023/08/14 ・1957字 ・閱讀時間約 4 分鐘

愛犬慘死,兇手逍遙法外。縱然不是每個人都如電影《捍衛任務》的 Johon Wick,身懷絕技,謀求私刑正義;[1]透過科學管道,至少可以討個答案,獲得心靈平靜。義大利某隻母的傑克羅素㹴(Jack Russell Terrier),橫屍寵物旅館的院子,得年 8 歲。犬舍的網子破裂,有向內拉扯的痕跡。寵物旅館老闆養的3隻荷花瓦特犬(Hovawart),嫌疑重大;然而事後到場的獸醫,卻認為野生狐狸或海狸才是罪魁禍首。傑克羅素㹴的主人心有不甘,遂找上波隆那的一所動物疾病預防研究機構(L’Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell’Emilia-Romagna)。[2]

非當事傑克羅素㹴。圖/Oskar Kadaksoo on Unsplash

解剖狗屍

這隻傑克羅素㹴死後,在日均溫 7 °C 的環境,被擱置 18 到 20 個鐘頭。接著於 − 18 °C 的冰庫裡,凍了 1 個月,才被研究機構拖出來驗屍。從外觀看來,牠生前的健康狀況良好。不過,毛皮沾血,且有 14 道 7 至 10 公厘,略呈橢圓,邊緣清楚的咬傷,分佈於頸、肩、胸、肋弓、大腿(照片)和鼠蹊。另外,腰部還有個 10 公分長,2.5 公分寬的大傷口。剝掉狗皮後,可見創傷頗深:左邊頸、胸的肌肉浸潤於血中;胸腔與腹腔內,也有輕微出血;肋間肌、肋膜及腹壁穿孔;並有一根肋骨骨折。綜合以上,牠顯然死於咬傷穿透胸部,[2]使空氣在肋膜腔中累積而壓迫肺臟,[3]所導致的氣胸(pneumothorax)。[2]那麼究竟是什麼動物如此殘暴?

nDNA vs. mtDNA

兇手遺留在死者身上的 DNA,是指認身份的好線索。[2]細胞中的細胞核(nucleus)和粒線體(mitochondria)都含有 DNA,[4]分別簡稱為 nDNAmtDNA,兩者並不相同。以人類為例,前者包含從雙親得來的 2 至 3 萬個基因;後者則有 37 個,主要遺傳自母親。[5]分析 nDNA 的短縱列重複序列(short tandem repeat;STR),也就是一些鑑別度高的小片段;[4]或是單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism;SNP),即DNA序列中單一鹼基的變異,[6]便能辨識個體。[2]

以此案來說,最理想的作法,當然是從㹴犬身上的咬傷取樣,分析 nDNA,再比對兇嫌的樣本。可惜屍體於運送的過程中,大概已經受到汙染,驗了也未必準確。再加上寵物旅館的老闆,絕不可能讓3隻荷花瓦特犬配合調查,這個辦案方向根本毫無希望。[2]

好在天無絕人之路,數根 5 到 10 公分不等,顏色有深有淺的毛髮,不僅卡在死者的牙縫裡(照片),還纏於腳掌上。它們出現的位置奇怪,長得又跟梗犬的不同,或許正是來自兇手。儘管鑑識採集的毛髮時常不帶毛囊,[2]而髮幹的 nDNA 含量又極低,不過會有相當充足的 mtDNA,[7]可以辨識物種。於是,鑑識人員挑了最長又最完整的 4 根送驗。[2]

死者的腳掌,纏著兇嫌的毛髮。圖/參考資料 2,Figure 3(CC BY 4.0)

狼 vs. 犬

毛髮 mtDNA 分析的結果,顯示其來源非狼即犬,才不是獸醫瞎說的狐狸或海狸。如果進一步由傷口位置,回推攻擊方式,嫌疑範圍又會縮得更小:[2]

(Canis lupus)作為掠食者,攻擊講求效率。最好不太耗費能量,便獵得豐美肉食。特別是遇到傑克羅素㹴,這種小型犬的時候,會朝頸部直接咬死,然後狼吞虎嚥。此外,該寵物旅館附近,沒有狼出沒。[2]

相對地,(Canis lupus familiaris)打起架來,才會全身從頭到尾胡亂咬。好不容易把對方搞癱了,卻放著全屍一口沒吃。因此,本案的兇手應該是中、大型犬,而且當時有機會與死者接觸的,唯有那 3 隻毛髮長度和顏色,與證物完全吻合的荷花瓦特犬。[2]

非當事荷花瓦特犬。圖/Oxborrow on Wikimedia Commons(Public Domain)

身後貢獻

鑑識團隊完成狗主人託付的任務後,撰文介紹將 mtDNA 的細胞色素 b 基因(cytochrome b gene),放大並定序,最後確認物種的細節。[2]雖然不曉得他們的努力,是否有助司法公道,但是好歹已為學術研究貢獻心力。天下蒼生多少默默無聞,死後被立碑著傳的又有幾個?一隻備受寵愛的傑克羅素㹴,能榮登學術期刊,也算不枉此生。

  

參考資料

  1. John Wick’. IMDb. (Accessed on 02 AUG 2023)
  2. Roccaro M, Bini C, Fais P, et al. (2021) ‘Who killed my dog? Use of forensic genetics to investigate an enigmatic case’. International Journal of Legal Medicine, 135, 387–392.
  3. McKnight CL, Burns B. (15 FEB 2023) ‘Pneumothorax’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  4. Department of Emergency Services and Public Protection. ‘Nuclear DNA’. U.S. Connecticut’s Official State Website. (Accessed on 01 AUG 2023)
  5. Storen R, Smith E. (11 JUN 2021) ‘Mitochondrial donation in Australia.’ FlagPost by Parliament of Australia.
  6. Gunter C. (01 AUG 2023) ‘Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)’. U.S. National Human Genome Research Institute.
  7. Tridico SR, Koch S, Michaud A, et al. (2014) ‘Interpreting biological degradative processes acting on mammalian hair in the living and the dead: which ones are taphonomic?’. Proceedings of the Royal Society B, 2812014175520141755.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

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我們的遺傳差異有多大?基因竟會影響我們的教育程度!——《我們源自何方?》
馬可孛羅_96
・2023/03/19 ・2958字 ・閱讀時間約 6 分鐘

族群間差很大?

要了解遺傳學家為何不再和人類學家手牽手,不再認為人類族群之間的差異小到微不足道,只要看看「基因組部落格主」(genome blogger)就可以知道。

在基因組革命開始之後,人們便在網際網路上熱烈討論關於人類變異的論文,有些基因組部落格主後來精通於分析網路上公開的基因組資料。

相較於絕大多數的學術界人員,基因組部落格主的政治態度往往偏向右派,拉茲布.可汗(Razib Khan)與迪奈可斯.彭迪可斯(Dienekes Pontikos)發表了各族群特徵的平均差異,其中包括了身體外貌和運動能力。

許多基因部落格組認為學術界人士刻意忽視了族群間的差異。圖/envatoelements

部落格「歐洲基因」(The Eurogenes)中,「哪個古代民族散播了印歐語系語言」這樣激起反應的標題,往往會有上千個留言灌爆。這個非常敏感的議題在第二部分中討論了,那些印歐語系者的擴張過程,被當成建立國家神話的基礎,有的時候受到濫用,如同納粹德國時期的狀況。

基因組部落格主的信念,有部分來自於在討論各族群之間生物性差異時,學術界人士並沒有保持科學家追求真實的精神。基因組部落格主很樂於指出一項矛盾:學術人士基於政治正確所傳遞的訊息,說族群之間的特徵無法區別,但是在他們發表的論文中得出的科學結果卻不是這樣的。

族群內的差異比族群間大

我們知道的實際差異有哪些?我們無法否認,各族群之間有顯著的平均遺傳差異,不只有膚色,還包括了體型、消化澱粉與乳糖的效率、在高海拔地區呼吸的難易程度,以及某些疾病的罹患率。這些還只是我們剛發現的差異而已。

我預料,不知道更多的人類族群之間的差異,是因為能夠找出這些差異的適當統計資源還沒有投入。人類大部分的特徵,一如呂文廷所說,在族群內的差異要大過族群之外。

這代表在任何的族群中,如身高等絕大部分的特徵,都有位於高低兩個極端的個體存在,例如很高與很矮的人。但是這並沒有排除各族群之間在特徵上有細微的平均差異存在。

高矮差異不分族群。圖/envatoelements

幾乎每次回爭論,傳統教條都沒能站穩腳跟。二○一六年,我參加了一場約瑟夫.葛拉夫(Joseph L. Graves)在哈佛大學皮博迪考古與民族學博物館(Peabody Museum of Archaeology and Ethnography)的演講,主題是種族與遺傳學。在演講中,葛拉夫舉出五個能夠大幅影響皮膚色素沉積作用的突變,在不同族群中這五個突變出現的頻率差異很大。

他把這個五個突變和腦中上萬個會在腦中活動的基因比較。他指出,會在腦中活躍的基因和那五個和色素沉積的基因不同,會在許多部位活動。有些突變會推動認知和行為出現某個面向的特徵,但是另一些突變會推動的是別的面向,各種作用相加就平均掉了。

但他的論點其實並不可行,因為在實際的狀況下,如果天擇對兩個分開的族群施以不同的壓力,有許多突變所影響的特徵,會如同那些受到少數突變影響的特徵,讓兩個族群之間產生平均差異。事實上,已知有由許多突變所影響的特徵(可能如同行為和認知),如同膚色這種由幾個突變所影響的特徵,也受到天擇篩選。目前最佳的例子是身高。

身高是由基因組中數千個有變異的位置所決定的,二○一二年,喬爾.赫斯霍恩(Joel Hirschhorn)領導的分析研究指出,天擇對於那些位置的篩選結果,使得歐洲南部人的身高平均來說比歐洲北部人矮。

身高並不是唯一的例子,強納森.普瑞查德(Jonathan Pritchard)所帶領的研究指出,至少從兩千年前,天擇就作用在英國人許多特徵的遺傳變異之上,結果包括嬰兒頭部平均來說比較大,女性臀部也是(可能是為了要在生產時配合嬰兒頭部的增大)。

遺傳變異間接影響教育程度

遺傳差異間接影響到教育程度與認知行為。圖/envatoelements

人們很容易會想,遺傳影響體型是一回事,但是影響認知和行為特徵又是另一回事。不過這種界線已經打破了。如果你加入了某個疾病的遺傳研究,得填寫表格,註明自己的身高、體重和受教育時間長度。

丹尼爾.班傑明(Daniel Benjamin)和同事彙整了四十萬名有歐洲血統者的受教育資料,那些人提供自己的基因組資料,以供研究各種遺傳疾病。

班傑明等人找到了七十四個在受教育時間長的人中更為常見的遺傳變異,那些變異在受教育時間短的人中比較少見。這樣研究已經去除了受到研究族群中各種會造成影響的差異,結果很紮實。這些科學家還指出,雖然平均來說,社會影響力在這方面要大過遺傳,但是從遺傳去推測受教育時間長短的準確度不容忽視。

他們指出針對受到研究的歐洲血統族群,設計一個遺傳預測方式,計算出其中完成十二年教育的概率為百分之九十六,而最低的則為百分之三十七。

那些遺傳變異怎麼影響到教育程度?馬上浮現的猜想是它們會直接影響學業能力,但這可能是錯的。

一項包含了十萬多名冰島人的研究指出,那些遺傳變異也會讓女性生第一個小孩的年紀增加,而且造成影響的程度要遠大於對於受教育時間的影響。那些變異可能是以間接的方式發揮作用,讓人們比較晚有小孩,使得小孩必較容易接受完整的教育。

這個結果指出了,在我們發現控制行為的生物性差異時,這些差異發揮功用的方式往往和我們無知的猜想不同。

各族群間影響教育程度的突變在出現頻率上的平均差異,還沒有找出來。但是在冰島,從遺傳上預期年長者整體上受教育的時間要長過年輕人,這點讓我們警覺。

領導這項冰島研究的奧古斯丁.江(Augustine Kong)指出,這項結果代表了在上個世紀,天擇作用不利於預期受到有更多教育的人身上,就像是篩選出比較年輕就有孩子的狀況。

遺傳變異透過生孩子的時間間接影響孩子的教育程度。圖/envatoelements

由於在單一族群中,影響受教育時間的遺傳成因顯然於一個世紀內因為受到了天擇壓力而產生明顯的改變,那麼這個特徵在各族群之間出現差異也是極有可能之事。

影響歐洲血統教育程度的遺傳變異,是否會對於非歐洲血統者的行為發生影響,或是對結構不同的社會系統發生影響?這些沒有人知道。不過,如果那些突變對於某一個族群的行為會發生影響,很可能對於其他族群也發生影響,縱使這些族群的社會狀況有所差異。

在遺傳所影響的行為特徵中,教育程度可能只是冰山一角。其他人也和班傑明一樣,發現了能夠預測行為特徵的遺傳因素,其中一項研究調查了七萬多人,發現到在二十多個基因中的突變適合用來預測在智力測驗中的表現。

——本文摘自《我們源自何方?:古代DNA革命解構人類的起源與未來》,2023 年 3 月,馬可孛羅出版,未經同意請勿轉載。

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馬可孛羅_96
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