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德國 CureVac 藥廠於 6月 16日發佈新聞稿，宣布其研發的 COVID-19 疫苗（CVnCoV）失敗：在三期試驗中期分析的保護力僅 47%，低於世界衛生組織（WHO, World Health Organization）的 50% 低標。最終分析出來的保護力也僅有48%。
為什麼同為 mRNA 疫苗，輝瑞 (BNT) 與莫德納 (Moderna) 能大獲成功、CureVac 卻令人大失所望呢？
在 COVID-19 之前，疫苗只能用整顆病毒，或病毒蛋白質製成 [1]，而 mRNA 疫苗是一種極特殊、極有突破性的概念，它有著前輩欠缺的優勢：
mRNA 的製程不用養細胞等繁瑣的步驟，只要知道病毒的基因序列，就能著手研發。去年（2020）1月，新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的基因上傳 25 天後，莫德納就已做出首批 mRNA 疫苗。速度與靈活度都遠勝於傳統疫苗。
各類疫苗技術中，mRNA 疫苗非常接近自然感染。它能讓細胞表面和體液中產生病毒蛋白，同時活化抗體和Ｔ細胞。相較於其他疫苗技術如蛋白質、死病毒疫苗，mRNA 疫苗理論上能更全面性地誘發免疫力 [2]。
同時 mRNA 疫苗尚有「無須佐劑」、「難以人工培養病原之疾病也能克服」等優勢，這些都是傳統技術難以觸及的境界。
以下是 mRNA 疫苗注射後，發揮作用的步驟 [1][3][4]：
話說回來，輝瑞和莫德納的mRNA疫苗，都以超過九成的高保護力震驚世界。那麼同為 mRNA 疫苗的 CureVac 失敗得如此徹底，到底發生了什麼事？
CureVac 的新聞稿，將失敗歸咎於變異株。然而有些研究者並不認同此一聲稱，因為另兩款mRNA疫苗，對付變異株表現相當優秀。輝瑞疫苗對抗 α 變異株（B.1.1.7，俗稱英國變異株）有 92% 效力，對抗 δ 變異株（B.1.617.2，俗稱印度變異株），則有 83% 的保護力 [5, 6]。
因此部分科學家認為問題出在疫苗本身。
賓州大學的德魯・魏斯曼（Drew Weissman）就認為，CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾，因此細胞能認出疫苗中的 mRNA 為外來物，從而引起發炎等免疫反應，讓 mRNA 被快速分解，進而削弱了 CureVac 的效果 [5, 6]。
上世紀末，科學家就發現細胞會辨認外來的 mRNA、快速地分解它，進而導致任何mRNA 療法都無法持久，因此研究了許多方法試圖克服。最常見的策略有以下兩種：
德魯・魏斯曼和卡林柯（Katalin Karikó）的策略偏重在「欺騙」。他們模仿細胞內原生的 RNA（如tRNA）特徵，於 2005 年，研發出替換 RNA 鹼基的技術。將尿嘧啶，換成偽尿嘧啶（m1Ψ, N1-methylpseudouridine），有機會欺騙細胞、讓它誤以為此 mRNA 是自己體內的成分，以減少人體排斥 mRNA 疫苗 [7]。
如下圖，動物實驗也證實，將 mRNA 的 U 換成 m1Ψ，能大幅地減緩 mRNA 的分解速率，提高疫苗的成功率。
此技術被輝瑞、Moderna採用，很可能也是其疫苗成功的關鍵。
而 CureVac 的策略偏重在「優化」，尋找各式各樣可延長 mRNA 壽命、提高轉錄效率的手段，如：「優化非翻譯區」和「優化鹼基序列」 [3, 8, 9]。
「優化非翻譯區」是指在 mRNA 中「不會被轉譯成蛋白質的區塊」（如：5’ UTR），引入能增強轉譯效益的序列。而「優化鹼基序列」是指在「不改變轉譯後胺基酸」序列的前題下，調整 AGUC 鹼基的比例（如：減少 U 比例、增加 GC 比例） [8-10]。
CureVac 累積了非常多不同物種、不同蛋白質的 mRNA 資料，在設計疫苗時，希望藉此客制化地調整 mRNA、設計出較不易被細胞辨認、分解的 mRNA。
那麼 CureVac 失敗的可能原因是什麼呢？有人認為「未修飾的 mRNA」引起發炎、分解疫苗；也有人認為是「劑量不足」 [5, 6]。
我認為這兩個論點都正確，很可能互為因果。可能是疫苗成分「被判定為外來物」，導致 mRNA 分解過快、疫苗失敗。同時當疫苗成分被判定為外來物，也會引起嚴重發炎反應、無法再提高劑量而導致「劑量不足」，在此情況下，產生的保護力難以和另兩支 mRNA 疫苗比肩。
mRNA疫苗設計策略簡單比較[2]
| 各項比較＼疫苗 | 輝瑞 | 莫德納 | CureVac |
|---|---|---|---|
| 對抗分解策略 | 替換尿嘧啶為偽尿嘧啶 | 替換尿嘧啶為偽尿嘧啶 | 優化非翻譯區和鹼基序列 |
| 劑量 (μg) | 30 | 100 | 12 |
| 保護力(%) | 94 | 94 | 47 |
下圖為該疫苗一期試驗中，受試者不良反應結果 [11]。圖中可發現，最高劑量、也是三期試驗採用的 12μg 組別，出現全身性不良反應，如：發燒、疲勞、頭痛⋯⋯的比例有 100%，也就是「所有人都感到不舒服」。而「中等」和「嚴重」的比例也很高，超過九成的受試者感到「超過輕微程度的不舒服」。
從 CureVac 一期試驗可判斷，12μg 產生的不適感，應該頗為驚人。此結果也間接支持德魯・魏斯曼教授的觀點 ：CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾，因此細胞認出 mRNA 為外來物、引起發炎、快速分解。
我國食品藥物管理署在 6 月 10 日公布了國產 COVID-19 疫苗的緊急使用授權標準，將以「抗體中和病毒效價」做為評估國產疫苗的療效。換言之，食藥署傾向認定「抗體中和病毒效＝疫苗保護效力」 [12]。
但 CureVac 的失敗，恐怕替食藥署敲了一記警鐘。
而一篇有關免疫橋接研究的重要研究，5月發表在《Nature Medicine》，研究團隊也假設「抗體中和病毒效價＝疫苗保護效力」。他們使用七種疫苗的中和抗體效價、三期試驗保護力進行計算，獲得兩者之間關係的模型，該模型的預測能力，在後來的某些疫苗有得到某種程度的驗證。
但是，CureVac在此則成為了反例。CureVac 一期的抗體中和病毒效價，和康復者血清相等、比值為１[11]。由前述的研究推估，則 CureVac 三期試驗的保護力應會超越 AZ 牛津疫苗；不幸的是在三期臨床試驗目前已有的結果揭露，實際上 CureVac 的保護力僅有 47%。
CureVac 的挫敗，不只影響 mRNA 疫苗，其他科學領域對於免疫橋接，也有待更深入的研究。
對台灣而言，更重要的啟示是：「抗體中和病毒效價」也許不能代表「疫苗保護效力」。後續如免疫橋接研究是否可持續作為判斷 EUA之基準等議題，將需要更多基於科學的公開討論與研究。
保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.
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如果進到血腦屏障或胎盤之類的相關細胞上，也能在內外產生與釋出病毒蛋白? 不過因為很小，應該也可能穿過去? 讓之內的細胞產生病毒蛋白?
#1
印象中好像在小鼠實驗裡，曾出現穿過胎盤的跡象。但今年美國人打了數萬名孕婦，目前尚未看到什麼獨特的狀況
突然覺得，mrna應該不會被甚麼其他微生物吞進去，被異種核醣體解讀跟組合出不可預期的蛋白吧? (因為解讀方式跟密碼應該都不同，也不見得拚得起來)
#2
mRNA疫苗應該可以被微生物吃掉，但我不認為一定會被轉譯成蛋白質
原、真核生物mRNA應該都有自己的標誌，要確認才會真的幫忙代工
一、嗜中性白血球在打入疫苗有拌演什麼角色嗎？二、MRNA或腺病毒被樹突細胞吞入後就能在內部產生S蛋白嗎？
三、樹突細胞也有核醣體，也可以產生棘蛋白的話，那腺病毒的疫苗抗原呈現是腺病毒還是S蛋白？ 謝謝
#5
1) 可能沒有扮演重要的角色
2) 能
3) 應該都有。應該呈現腺病毒載體的碎片，以及載體乘載的DNA、轉錄後的棘蛋白