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惡名昭彰的前額葉切除術捲土重來?現代問題終於有了現代手段──《皮囊之下》

健行
・2019/08/14 ・5472字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

編按:曾經有段時間,「前額葉切除術」為精神醫學帶來了無限希望,許多醫生用這種方式將重症病患的前額葉切除,好讓他們變得乖順、情緒穩定,因此也被視為「幸福的切割」,但可怕的代價緊接在後──許多接受手術的人智力退化到連生活都無法自理,這種不可彌補的終生遺憾給手術發明者引來了排山倒海的批評。但時至今日,類似的手術仍被廣泛應用於治療重度癲癇病患,咦?事情是怎麼發展的呢?

大腦可以維修嗎?

美國電視影集《絕命毒師》(Breaking Bad )的主人翁是華特.懷特(Walter White),他是個身無分文且罹患肺癌的中年高中化學老師,他與以前的學生傑西.品克曼(Jesse Pinkman)一起投入了生產結晶甲基安非他命的罪犯生涯,希望生前販毒的大筆錢財能夠做為死後安家之用。該電視影集製作人文斯.吉利根(Vince Gilligan)曾經簡單地說過,這個五季的電視影集就是把奇普斯先生(Mr. Chips, 譯註:英國小說家詹姆士.希爾頓〔Jame s Hi l ton〕的作品及其改編電影《萬世師表》〔Goodbye, Mr. Chips 〕的主角)變成疤面煞星(Scarface,譯註:美國同名犯罪電影毒梟主角的暱稱)。

《疤面煞星》劇照 / 圖:Medium

腦葉切斷術(lobotomy)曾經是醫學手術中的疤面煞星;過程會切開人的大腦,切除或刮掉腦葉以便達到治療精神失調的病徵的目的,有些時候會損害人的個性和智能。

至於寫這篇文章的個人目的,我想要向你們描述把這個疤面煞星變成奇普斯先生的手術。我希望可以說服你們,這個曾經惡名昭彰的醫學手術現在已經值得信賴,而足以為許多遭受顳葉癲癇之苦的人帶來希望;此外,我也想恢復「lobotomised」(接受腦葉切斷術)這個英文字本有的姿態,使其不再是用來形容一個人不夠聰明,或是受到神經外科介入治療而變成植物人的貶抑之詞。

不過,如同華特.懷特大概會說:「傑西,我們可不要操之過急。」我們需要從疤面煞星開始談起。

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簡單而粗暴,為了治療精神疾病而誕生的腦葉切斷術

第一起的腦葉切斷術發生於一九三五年,同時也稱為腦葉切除術(lobectomy,譯註:兩者的差異主要在於,一個是前額葉的部分, 另一個是整個腦葉),是由葡萄牙神經科學家安東尼奧.埃加斯.莫尼茲(António Egas Moniz)主持進行。對於一個拿著冰鑿從眼睛後方敲入並像切雞屁股般地切掉人的些許大腦的手術,許多人可能會心生納悶,這種東西怎麼可能一度蔚為風潮;不過,這個手術的使用在一九四○年代初期開始急劇增加,到了一九五一年的時候,單就美國而言,腦葉切斷術就執行了接近兩萬宗。埃加斯.莫尼茲甚至在一九四九年得到了諾貝爾醫學獎,原因正是他發現了「腦葉切斷術對於某些精神病的治療價值」。然而,這個手術始終備受爭議,而且有一些受害者。隨著一九五○年代中期開始採用抗精神病的藥物治療方式之後,腦葉切斷術隨即近乎完全棄置不用。在這篇文章的第一部分,我所關注的正是這些粗陋的早期腦葉切斷術。

Eunice Kennedy, left, and her sister Rosemary Kennedy in 1938.
甘迺迪的妹妹蘿絲瑪莉(右) / 圖:CNN

我相信你們都熟知約翰.甘迺迪(J. F. Kennedy),以及李.哈維.奧斯華(Lee Harvey Oswald,譯註:一般認為此人是甘迺迪暗殺案的頭號嫌犯)對他的頭部造成的傷害。然而,你們可能不知道, 甘迺迪的妹妹蘿絲瑪莉(Rosemary)是早期接受腦葉切斷術的病人之一,時間是一九四一年,當時的她只有二十三歲。她或許不是學校裡最聰明的學生,可是她的日記顯示了她是一個思考周密且觀察敏銳的年輕女子,在由當代最有野心和最無情的大家長約瑟夫.甘迺迪(Joseph Kennedy)所掌控的大家族中,她正在力爭上游。由於蘿絲瑪莉有主見且叛逆,醫師們就說服了他的父親可以採用一種尚在實驗階段的新手術,藉此控制固執女兒波動無常的情緒和變化莫測的行為。然而,他並沒有諮詢太太的意見,看來她似乎不太可能同意這件事。 我們至少可以說,整個手術的經過實在駭人。

醫院只讓蘿絲瑪莉服用了一劑溫和的鎮靜劑。詹姆士.瓦茲醫師(Dr James Watts)從頭殼往大腦上劃下了外科手術切口,他們用來切除一小塊大腦的器具看起來像是一把奶油刀。在瓦茲醫師進行切除時,華特.費里曼醫師(Walter Freeman)則問蘿絲瑪莉一些問題,他要她背誦《主禱文》(Lords Prayer ),而另外兩位醫師則幫忙粗略估算要切除多少大腦;令人匪夷所思的是,他們依據的並不是腦部的電氣活動,而是蘿絲瑪莉對問題的回應。情況就有點類似艾薩克.牛頓(Isaac Newton)用一支光禿的粗針就要觀察自己眼球底部一樣:我們只能說這是莽撞的行為。當蘿絲瑪莉開始背得顛三倒四之後,醫師就停止了手術。動完腦葉切斷術之後,大家很快就發現這次的手術無疑是個大災難。蘿絲瑪莉的心智能力退化成如同兩歲大的小孩,她馬上被送入精神病院,終其一生都無法言語或走路,而且伴隨著失禁症狀。約瑟夫.甘迺迪後來不曾再見過這個女兒一面。至於蘿絲瑪莉的兄弟姊妹,則要等到二十年之後才知道了這個姊妹為何從家族消失的真相。

《飛越杜鵑窩》劇照 / 圖:NY Times

我跟許多人一樣,對腦葉切斷術的認識是來自文學和電影。田納西.威廉斯(Tennessee Williams)的姊姊也叫蘿絲,也接受了腦葉切斷手術而終身失能。這位偉大的劇作家在其劇作《夏日癡魂》 (Suddenly Last Summer )批評了這種手術,在劇中,這樣的手術則是讓同性戀者得以「道德健全」的手段。不過,真正讓這個手術的惡名以最大力道傳播出去的,應該是肯.克西(Ken Kesey)一九六二年的小說《飛越杜鵑窩》(One Flew Over the Cuckoo’s Nest ),該小說更於一九七五年被改編成由傑克.尼克遜(Jack Nicholson)主演的同名電影。這個故事的英雄是勇猛、叛逆和充滿魅力的藍道.P.麥墨菲(Randle P. McMurphy),由於他攻擊了奧瑞岡(Oregon)州立精神病院專橫的護士長,後來被迫接受腦葉切斷術。整個故事的敘述者「酋長」波登(Chief Bromden)描述了手術的悲慘結果:「一直張著眼睛,裡頭的腫脹已經消退得差不多了;眼睛就這麼瞪著刺眼的月光,闔不上也進不了夢鄉,由於張開了這麼久且無法眨眼而眼神呆滯,看來就像是保險絲盒裡燒掉的保險絲一樣。」另一個病人是這樣形容麥墨菲:「那張臉面無表情,就像是商店裡的假人……」我依然清楚地記得,電影裡的酋長溫柔地抱起麥墨菲仰臥的身體的那個時刻,他看著朋友的空洞臉龐才驚恐地意識到:雖然燈是亮著,但是沒有人在家。這可以說是現代電影史中最令人震驚的時刻之一。幾乎同樣讓人不安的電影畫面則是出現在一九六八年的經典科幻電影《浩劫餘生》(Planet of the Apes );查爾頓.赫斯頓(Charlton Heston)所飾演的太空人泰勒(Taylor)發現未來的猩球科學家已經為同行的團隊成員施行了腦葉切斷手術。

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莫尼茲醫師(António Egas Moniz) / 圖:Worldpress

關於腦葉切斷術的背景說明如下:費里曼醫師和莫尼茲醫師是這個手術的先驅,他們之所以會進行這個費里曼自己描述為「手術誘發的童年」的手術,就是試圖利用這個手術來治癒思覺失調症、慢性頭痛、偏頭痛、產後憂鬱、躁鬱症以及輕度行為障礙等疾病。費里曼醫師曾經在一天之內就進行了令人瞠目結舌的二十五起腦葉切斷手術, 因此許多接受手術的人都下場不佳也就不足為奇了。有個名叫霍華德.杜利(Howard Dully)的小男孩是因為不討母親歡心而被迫接受手術;二次大戰之後,好幾千位返家後出現創傷後壓力症候群的美國士兵都接受了腦葉切斷手術。執行手術的醫師都認為,除了手術使人身亡之外,病人的永久性腦部損傷和退化成只能自行呼吸的植物人的狀態,都不過是有效治療手段的附帶傷害。

現代科技讓腦部手術不再是沒有地圖的冒險

讀到這裡,我可以理解你們可能覺得我給了自己一個全然無望的任務,畢竟想讓黑面煞星變成奇普斯先生幾乎是自不量力,更別說是宣稱腦葉切斷術已經是值得信賴的手術了。不過,現在的情況確實如此。

事情的變化是這樣的。回到一九四○年代和一九五○年代,外科醫師拿著冰鑿和奶油刀在腦袋瞎弄,他們對於自己在做的事要不是一知半解,不然就是根本一無所知,情況有點像是從西班牙啟航的探險家克里斯多福.哥倫布(Christopher Columbus),既沒有地圖,也不清楚自己真的要前往哪裡,或是到了那裡會發現什麼。基本上,改變的就是地圖製作的這個部分。多虧了X光、發射電腦斷層掃描攝影術、核磁共振造影、正子斷層造影掃描、單光子射出電腦斷層造影掃描、腦電波圖和腦深層電刺激的發明,外科醫師現在對於大腦先前神祕的拓樸圖有了更清楚的概念,也就更能夠了解大腦發生了什麼事、發生的部位和發生的原因。我們現在已經可以確切地說出掌管視覺、嗅覺、語言,或行動的各是大腦腦葉的哪個部分,舉例來說,無論好壞,掌管我發表演說的大腦部分是布洛卡區,是位於額葉的一個區域;告訴我時間不夠要快點說完的大腦部分則是位於大腦後部的頂內葉區。

大腦結構圖 / 圖:台灣巴金森之友協會

對於大腦這個最美好的人體器官的偉大奧祕,我們現在終於擁有能夠了解的手段,而這是佛朗茲.約瑟夫.加爾(Franz Joseph Gall) 和凱薩.倫柏羅索(Cesare Lombroso)等早期的大腦和頭部製圖師做夢也想不到的方式。現在的我若是能夠找出,到底是大腦的哪個部分竟然瘋狂到讓我覺得自己能夠完成以神經外科為主題的書寫任務,如此一來,我們或許就知道了一切。我們現在已經配備了人體頭部的世界地圖(mappa mundi),我們不妨將之稱為一份電子版的大腦地圖(mappa cerebrum),這彷彿是外科醫師擁有了進入人體頭顱探索旅程的最新衛星導航系統;不管是簡單的顱骨切開術,或者是在顱骨鑽洞來緩和硬腦膜下血腫,我們現在對於所有的神經外科手術的療程和結果更有信心。

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國立神經病學和神經外科醫院 / 圖:Wikipedia

基於一些(大概與先前詳述的既有名聲相關的)敏感原因,現在的神經外科醫師都會說腦葉切斷術是一種「前顳葉切除術」(anterior temporal lobectomy,簡稱ATL)。這項手術需要完全移除大腦顳葉的前面部分,是目前針對醫學上難以治療的內側顳葉癲癇(medi a l temporal lobe epilepsy,簡稱TLE)病人的標準治療方案,也就是說這樣的病人無法以抗癲癇藥物來控制癲癇性痙攣。雖然這個手術依然有風險而且極為昂貴,但是據報有介於百分之八十到百分之九十的病人在術後都不會再出現癲癇。

我們已經不再動用奶油刀或冰鑿來切開大腦。我可以告訴你第一手的資料,這是因為身為你的勇敢報導者的我在幾星期前去觀摩了一次前顳葉切除術的進行,地點是位於倫敦皇后廣場(Queen Square) 的國立神經病學和神經外科醫院(National Hospital for Neurology and Neurosurgery)。一天之內進行二十五次腦葉切割手術的年代已經一去不復返,我看的那一場前顳葉切除手術幾乎進行了八小時,而且參與手術的醫護人員共計九位,其中包括了三位神經外科醫師。手術開始之前,病人頭部X光片上的一個微小到幾乎看不見的損傷或疤痕吸引了我的目光,而那或許是連瑞士鐘錶匠都不會注意到的,但是卻逃不過我們的神經外科醫師麥克沃伊醫師(Dr McEvoy)的法眼。麥克沃伊醫師向我解釋,那個疤痕必然跟病人的癲癇有關,大概是病人小時候發高燒所感染的結果。在倒不如說是一點都不狂熱的氛圍之中,前顳葉切除手術正式開始。

white medical equipment
清潔、衛生的現代手術設備 / 圖:Unsplash

目前,在進行顱骨切開術之前,光是使用電動手術刀(或是俗稱的「保威」[Bovie]手術電燒刀)來移除肌瓣和清理頭顱表面,可能就要花上將近兩個小時的時間。接下來是以高速電鑽來進行顱骨切開術,而過程中發出的聲音和味道都讓我想起了自己讓牙醫補牙的經驗。醫師切下了一個火柴盒大小的顱骨,並且將之安全地保存,以便之後能夠嫁接回去。

就在顱骨下方,有一層叫做硬腦膜的薄膜包裹著整個大腦,看起來就像是雜碎羊肚(haggis,譯註:此為將肉雜、洋蔥和調料等放入羊胃中烹煮的一種蘇格蘭料理)上的外皮。切開薄膜後,顯露出來的就是閃閃發光的灰色大腦,上頭布滿了蛛網狀的血管,簡直像極了電影《異形》中有趣的異形蛋。使用了巨型神經外科顯微鏡,就連像人類頭顱這樣深沉而無法進入的腔體都能夠一目了然,才能夠在今日執行切除大腦的精巧工作。

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在為病人動手術的時候,外科醫師告訴我,動完腦葉切割術的大腦很快就會重新自我配線;現在的病人在一輩子深受癲癇性痙攣之苦後,對於大腦在術後要建立新的突觸所帶來的短期不便,都認為那是值得付出的代價。就我外行人的意見來看,相較於早期的粗略估算和冰鑿,更別說是背誦《主禱文》的方式,現今的整個高度科技和極度精細的科學手術可以說是極大的進步。相信你們也很樂意知道,現在那位病人的術後復原良好,而讓他需要動神經外科手術的前顳葉癲癇也完全消失了。

如果換成是華特.懷特的年輕犯罪拍檔傑西.品克曼在場目睹這場令人讚嘆的手術的話,我想他一定會跟神經外科醫師擊掌致意並且說道:「唷,科學,很神喲。」

「皮囊之下:15則與身體對話之旅」的圖片搜尋結果

——本文摘自《皮囊之下》,2019 年 4 月,健行出版社

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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前額葉切除術,最有爭議的諾貝爾生醫獎│科學史上的今天:10/12
張瑞棋_96
・2015/10/12 ・1022字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 492 ・五年級

António Egas Moniz
莫尼茲。圖片來源:Wikipedia

1949 年 10 月 12 日,諾貝爾獎委員會宣布諾貝爾生醫獎得主是葡萄牙神經外科醫生莫尼茲(António Egas Moniz, 1874-1955),得獎理由是「發現前額葉切除術對特定精神疾病的治療效果」。不料,不到一年,前額葉切除術的評價完全翻轉,變得聲名狼藉;至今仍不斷有要求撤回莫尼茲諾貝爾獎的呼聲。這究竟是怎麼一回事?

1935 年,耶魯大學的富爾頓(John Fulton)帶領的研究小組發現,在破壞兩隻黑猩猩的前額葉後,牠們的行為就不再失控,性情變得溫馴。莫尼茲受此啟發,決定實驗這項技術能否用來治療精神病患。當年 11 月,莫尼茲在一位精神病患的頭顱側面開了個小洞,將乙醚注射到前額葉部位,毀損該處的神經細胞。手術後,莫尼茲觀察到,病患的症狀大幅緩解,認為手術相當成功,於是繼續對七名病患如法炮製。後來他發現乙醚可能會傷及大腦其它部位,於是改用細長的金屬套管插入頭顱,再拉動末端可伸縮的鋼索,破壞前額葉的神經纖維。

莫尼茲對二十名病患實施了這項前額葉切除術(labotomy),其中包括精神分裂、重度憂鬱、恐慌症患者。1936 年,莫尼茲對外公布成果:除了六人沒有變化,其餘十四人都有明顯的改善。消息一出,前額葉切除術很快獲得許多國家採用,美國醫生弗里曼(Walter Freeman)還加以改進,改用又細又長的錐子從眼球上方直接刺入顱腔,免卻鑽孔的麻煩,又能降低感染風險;再加上他的大肆宣揚,許多精神病患因此一一被家屬送去接受前額葉切除術,截至 1951 年為止,光美國就有超過一萬六千人接受過這項手術。

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然而,病患接受手術後,卻不斷出現各種後遺症,包括智力衰退、死氣沉沉、反應遲鈍、喪失時間與方向感……等,甚至有人性格丕變,自殺身亡。才使得前額葉這個向來被認為沒什麼作用的沉默區域,逐漸受到注意,大家也才知道,它其實與個人性格與心智能力有密切關係。1950 年,蘇聯率先宣布禁止前額葉切除術,其他國家也陸續跟進,直到 1970 年代末,才全面性地中止這項殘忍愚昧的手術。

但悲劇已經造成,數萬名病患家屬眼見親人手術後變得行屍走肉,莫尼茲卻因這項手術獲得諾貝爾獎;諷刺的是,莫尼茲當時未能親自出席接受頒獎,因為那年稍早他被自己的一位病人開了四槍(此人倒是沒作過前額葉切除術),只能坐在輪椅上度過餘生。

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
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1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。