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翼龍有可能壓倒群雄,成為島嶼上的霸主嗎?翱翔在外凡尼西亞的空中魔君「哈特茲哥翼龍」

江松樺
・2017/10/14 ・2540字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 556 ・八年級

吸血鬼的故鄉外凡尼西亞(Transylvania)一直以來都是羅馬尼亞的文化重鎮,位於此處的哈澤格(Hațeg)不僅是充斥著中世紀古老建築與教堂的文化古城,也是孕育了當代化石生物學的搖籃。

此地的旦蘇修拉組(Densuș Ciula Formation)地層出土了不少恐龍化石,白堊紀末期的東歐地形相當破碎,當時的哈澤格是眾多島嶼當中較大的一座。出身奧匈帝國的古生物學家諾普查男爵(Franz Nopcsa)便是在此研究晚白堊紀的動物相,而得出了島嶼動物可能因為適應外在環境而產生「侏儒化」的現象,這個假說也在後來的島嶼生物學當中得到驗證。

法蘭茲.諾普查,匈牙利裔的探險家、古生物學家、民族學者。

然而,晚白堊紀的哈澤格島有個有趣的現象,那就是從有紀錄以來,至今人們從未在當地採集到大型獸腳類出現過的蹤跡,就連任何一顆牙齒也沒有,這絕對是個非比尋常情況。對於這個不尋常的現象,英國的古生物學家戴倫奈許(Darren Naish)和翼龍專家馬克維頓(Mark Witton)可能有個驚人的解釋:

「在當地佔有頂級掠食者這個棲位的並不是恐龍,而是一種大型的翼龍!」

壯碩卻仍所知甚少的神龍翼龍科

神龍翼龍科(Azhdarchidae)是一群生活於白堊紀末期極為特殊的動物,這個類群的翼龍有些體型異常的巨大,有些展翼長可超過 10 公尺、重達 220 公斤,猶如賽斯納(Cessna)的單引擎飛機。比較知名的諾氏風神翼龍(Quetzalcoatlus northropi)便是屬於這個類群。

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這些翼龍經常被描述得相當壯觀、且有個細長的脖子,還有一個不帶有牙齒的喙。即便他們經常因為巨大的體型而成為電視或電影中的常客,但其實目前科學家仍對這些動物所知甚少,出土的化石也因為他們的身體結構不易保存,所以經常只有局部的零碎骨頭被發現。

另一種神龍翼龍科的化石於 1991 年在哈澤格盆地中被發現,因為這些骨骼相當的壯碩,起先被認為是屬於獸腳類恐龍所有。直到 2002 年,法國古生物學家巴佛陶(Eric Buffetaut)與他的同事才將這些化石鑑定為─怪物哈特茲哥翼龍(Hatzegopteryx thambema),並以希臘文「可怕的怪物」做為種小名來描述牠龐大的體型。

頸部短而粗壯的哈特茲哥翼龍或許能獵捕較大型的獵物。圖/Mark Witton

正如同其他的神龍翼龍科成員,哈特茲哥翼龍出土的化石也相當破碎,編號 FGGUB R 1083A 的正模標本包含了一段嚴重損壞的左肱骨和一部分後半段的頭顱骨;另外同一地層中還有一段巨大的股骨,標本編號 FGGUB R1625,據信也屬於哈特茲哥翼龍所有。

根據這些已知的素材推估,哈特茲哥翼龍展翼長約10至12公尺。哈特茲哥翼龍的骨骼上有不尋常的增厚,這樣的厚重、結實的解剖特徵在翼龍身上相當罕見;為了減低飛行所需的負擔,哈特茲哥翼龍的肱骨和頭骨都有像海綿般內部空洞化的結構。

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哈特茲哥翼龍最驚人的地方莫過於牠的頭部結構,牠的頜關節具有獨特的溝槽,能使牠們的嘴巴張得更開,巴佛陶等人根據現有的顱骨部分推估哈特茲哥翼龍的吻部竟然寬達 50 公分,整個頭骨很可能長達三公尺。即使是由維頓在近年較為保守的估算,哈特茲哥翼龍仍是頭顱骨最長的非水生動物。

哈特茲哥翼龍(C)與暴龍(A)、巴拉烏爾龍(B)和人類的比較圖。source:wikimedia

但是像翼龍這樣身體結構輕巧易碎的動物,真的有可能是主宰晚白堊紀東歐諸島的頂級掠食者嗎?

哈特茲哥翼龍與其他神龍翼龍科超級比一比

三種神龍翼龍科的骨骼與頸部結構復原圖。風神翼龍(左)、哈特茲哥翼龍(中)、阿氏翼龍(右)。圖/Darren Naish、 Mark Witton

為了更加瞭解哈特茲哥翼龍在獨特的解剖結構,奈許和維頓比較了各種神龍翼龍科的頸部骨骼。

其他大型的神龍翼龍科成員─風神翼龍與阿氏翼龍(Arambourgiania)的頸部顯得相當纖細而脆弱。阿氏翼龍是另一種出土於約旦的神龍翼龍科,模式標本是一段長達75公分的頸部骨骼,也因為這段骨骼長的驚人,最初被描述時還被誤認為是翼骨的一部分。根據推測阿氏翼龍的頸部總長度可達2公尺,雖然知名度不及風神翼龍,但他的體型很可能比風神翼龍更為巨大,甚至可能是目前已知最大的翼龍類。

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阿氏翼龍頸部纖細而脆弱可能傾向捕食較小型的獵物。圖/Mark Witton

而這樣的特徵更襯托出了哈特茲哥翼龍頸部結構的獨特性,對比於風神翼龍與阿氏翼龍這兩種一般認知中神龍翼龍科的典型,哈特茲哥翼龍的頸部顯得較短,且更為厚實粗曠。

編號 EME 315 的骨骼,是由維米爾(Mátyás Vremir)在 2010 年所描述一塊出土於哈澤格地區的神龍翼龍科頸部骨骼,同時也是目前唯一一塊屬於哈特茲哥翼龍脊椎部分的素材。透過測量這塊骨骼,奈許和維頓認為細長的頸部顯然不是神龍翼龍科共有的解剖特徵。事實上,近年發現更多新出土的神龍翼龍科化石也顯示,這些動物可能遠比我們過去想像中的更多樣。

根據這兩種大型神龍翼龍科不同的頸部結構,奈許與維頓認為牠們很可能在各自的生態系當中扮演著截然不同的角色。

一群諾氏風神翼龍的想像圖。圖/BY Witton and Darren Naish@wikimedia commons

長頸的阿氏翼龍和風神翼龍由於頸部可彎曲的範圍小、且較少有肌肉附著,牠們可能傾向選擇較小型的獵物。畢竟高強度的狩獵行為會增加對其頸部所需的應力,而牠們纖細的頸部可能無法承受這樣的壓力。

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頸部較短而強壯的哈特茲哥翼龍則具有完全不同的捕食策略,由於頸部有厚實的骨骼、強健的肌肉附著以及寬闊的吻部,根據這些特質,哈特茲哥翼龍絕對是一種比阿氏翼龍更為結實的動物,且更能應付各種高強度的格鬥,甚至能輕易的捕食體型較大的動物。

也許這解釋了為何一個多世紀以來科學家從未能在哈澤格的旦蘇修拉組找到任何大型的獸腳類出沒的痕跡,因為自白堊紀末期的森諾曼階(Cenomanian)至馬斯垂克階(Maastrichtian),哈澤格島一帶的島嶼地形相當破碎,對大型的獸腳類恐龍來說,環繞在四周的海洋根本就是天然屏障,但是要越過這些水域對哈特茲哥翼龍簡直易如反掌,也無怪乎此處找不到大型獸腳類恐龍的蹤跡。

在這裡,哈特茲哥翼龍就像德古拉伯爵一樣俯瞰他統治的領土。

參考資料

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  1. Naish D, Witton MP. (2017) Neck biomechanics indicate that giant Transylvanian azhdarchid pterosaurs were short-necked arch predators. PeerJ 5:e2908. DOI:10.7717/peerj.2908

本文轉載自作者部落格:PREHISTORIC BEASTS ,歡迎追蹤作者粉絲頁:遠古巨獸與他們的傳奇

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江松樺
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恐龍愛好者,粉絲團《遠古巨獸與他們的傳奇》作者。致力於將最新的脊椎古生物學與化石生物學新知帶進華文世界,藉此讓大家認識這些遠古巨獸最真實的面貌。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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