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年輕人缺乏競爭力?別說了,我們都不如適應力超強的腸道菌!--《科學月刊》

科學月刊_96
・2017/08/21 ・2563字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 498 ・六年級

文/陳俊堯|慈濟大學生命科學系助理教授,熱愛細菌的細菌人,研究領域為微生物生態,對環境微生物社會的興趣遠大於對人類社會的興趣,近年來亦致力於科普寫作的實踐與推廣。

適應力就是競爭力?那細菌肯定是勝利組!

在美國唸書時每隔一陣子總是會想念起臺灣的食物。雖然在國外各大都市都有中國餐館,甚至是台菜料理,但是進了餐館常常端上來的都不是自己想念的那個味道。為了要招攬美國本地人的生意,餐廳裡的師父總是要為他們調整口味,放一些當地有而臺灣沒有的食材。於是同樣掛著中國菜的招牌,在各大都市裡嚐到的味道都混有對新環境的妥協。

圖/By William Murphy @ Flickr, (CC BY-SA 2.0)

生物常常也得做這樣入境隨俗的事。細菌如果想在一個新環境安身立命就要改變自己去適應和使用當地資源。早年紐西蘭的蘭尼(Paul Rainey)教授就用實驗證明了細菌會調整自己適應環境。

他把螢光假單胞菌(Pseudomonas ­uorescens)養在培養液裡等了幾天,當培養基裡的養份耗盡,原本懸浮在液體的細菌開始發生改變。一群突變者沉到試管底部,避開競爭,另一群突變者,分泌多醣跟同伴黏成一片,霸佔氧氣充足的液面。

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在這小小 3 公分高的世界裡,細菌改變自己,利用試管裡不同的物理化學環境,這是生態學裡輻射性適應的經典例子。

想在動物腸道中生活,腸球菌有什麼必備技能?

而最近發表的一篇研究更是精彩,主角是我們腸子裡也有的腸球菌(Enterococcus)。腸球菌是群經常在陸地動物腸子裡出現的細菌,有的時候也會出現在河水泥巴裡。

我們看到八哥、麻雀多半在城市裡,而不在森林裡出現,會猜測這些鳥兒應該是適應了城市裡的生活。那總在動物腸道出現的腸球菌呢?它們也得到了什麼特殊能力,變得比較適應在動物腸道裡的生活,最後變成在腸道生活的專家?如果真的是這樣的話,那到底在腸子裡會需要些什麼樣的生活能力呢?

腸球菌是怎麼跑到腸子裡去的呢?圖/By Pete Wardell, USCDCP @pixnio

這群哈佛大學的研究人員想知道是什麼推動腸球菌演化。他們收集了 24 株各種腸球菌,先進行基因體解序,再由得到的基因來推論細菌在能力上的改變。首先研究人員盤點每株菌的基因,找到了所有腸球菌都有的 1037 個核心基因。接著他們把這些基因與腸球菌的近親徘徊球菌(Vagococcus)比對,發現 126 個徘徊球菌沒有、只在腸球菌這個演化分支才出現的基因。這些基因帶來的新能力區隔開了腸球菌和徘徊球菌。

到底這些基因是做什麼用的呢?經過比對後,發現這些基因負責的功能是修改細胞壁結構、合成嘌呤以及對抗逆境。如果搭配上腸球菌總是在動物腸道裡出現的事實,這結果其實挺合理的,腸道裡的滲透壓比水裡高,還有膽鹽和消化酵素會殺死細菌,因此改造細胞壁的確可能有助於細菌在腸道裡的存活。

腸球菌啊腸球菌,你的祖先哪裡來?

如果我們能知道腸球菌開始朝向腸道專家演化的時間點,那就更有趣了。細菌沒有化石可以定年,只能利用 DNA 序列上的改變,來推測這些變化發生的時間。

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我們知道粒線體和葉綠體都是共生細菌形成的胞器,前人曾利用它們與其它細菌間的序列差異,推算出大腸桿菌與沙門氏菌分開的時間。如果用他們估算的時間當尺,配合序列上的差異可以推論,腸球菌大約是在 5 億年前自創門派和別的菌種分道揚鑣。

那在這個時間點地球生物圈裡有發生什麼大事嗎?

原來大約 4.25 億年前剛好是脊椎動物上陸地的時間,腸球菌可能搭上了動物的便車,往陸地上去討生活了。少了水的保護細菌想傳播到另一隻宿主身上就困難得多,得讓自己能耐旱、耐餓一段時間才有機會,難怪對抗逆境的基因變得重要了。

當年脊椎動物上陸地時,腸球菌也一起上岸了。圖/By Efraimstochter @pixabay

腸球菌是超強的捉迷藏高手,抗藥性成嚴重隱患

目前腸球菌各菌種分佈在不同的動物腸道裡,有的只愛哺乳類、有的選鳥、有的選昆蟲,各有各的喜好。如果要在不同動物腸道住下來,需要做什麼調整呢?為了回答這個問題,研究人員以這些菌種在演化樹的位置為基礎,追踪每個菌種比祖先多了什麼或少了什麼基因。

結果發現:在改變的基因裡,影響利用醣類能力的基因佔最大宗(佔 37%);影響利用胺基酸能力的基因也佔了 12%,說明了菌種之間最大的差異是改變了養份利用的策略,進入一個新的宿主就丟掉舊棲地需要的基因,換成新棲地需要的基因。這項發現顯示,當它們的生活型態被侷限在腸道裡後,必須善用能取得的養份來存活,才能在新宿主身上住下來,成為地頭蛇。

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如果把估算所得各種腸球菌出現的時間,搭配地球上的動物演化史,可以看到在 4.25 億年前動物上陸地的時間後,腸球菌出現第一波新種發生潮。3 億年前進入古生代二疊紀,腸球菌沉寂了一陣子,沒有增加新成員。接著進入古生代末的大滅絕,2.5 億年前三疊紀時動物多樣性開始上升,這時腸球菌又開始出現新種。整個腸球菌演化史顯然就是跟著動物走,一直把新的動物腸道納入這個屬的勢力範圍。

腸球菌能躲在人的腸子裡,不容易被發現和消除,正開始以多重抗藥性細菌的身份挑戰人類。圖/By 3217138 @ pixabay

過去千百萬年,動物改造了腸球菌的養份攝取策略,而到了人類的時代,我們帶給腸球菌的改變是什麼呢?因為腸球菌能躲在人的腸子裡,不容易被發現和消除,也有本事在乾燥沒養份的床單或地面存活一段時間等待機會。腸球菌帶著先天的生理優勢,能入侵接受抗生素治療的病人腸道,大量複製,再以這個病人為基地擴散到其他病人身上。這讓它們容易在醫院裡擴散,開始以多重抗藥性細菌的身份挑戰人類的存在,我們得小心對付它們。

延伸閱讀

  • Rainey P. B. and Travisano M., Adaptive radiation in a heterogeneous environment, Nature, Vol. 394(6688): 69-72, 1998.
  • Lebreton F. et al., Gilmore MS. Tracing the Enterococci from Paleozoic Origins to the Hospital, Cell, Vol. 169(5): 849-861, 2017.
  • OchmanH.andWilsonA.C., Evolutioninbacteria:evidenceforauniversal substitution rate in cellular genomes, J Mol Evol, Vol. 26(4): 74-86, 1987.

 

 

本文選自《科學月刊》2017 年 8 月號

什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們 47 歲囉!

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入不惑之年還是可以當個科青

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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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LDL-C 正常仍中風?揭開心血管疾病的隱形殺手 L5
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/06/20 ・3659字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作,泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通,多數人會想到都市裡的壅塞車潮,但真正致命的「塞車」,其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機,主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白( Low-Density Lipoprotein,簡稱 LDL )。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色,但當 LDL 顆粒數量失控,卻會開始在血管壁上「違規堆積」,讓「生命幹道」的血管日益狹窄,進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象:即使 LDL 數值「看起來很漂亮」,心血管疾病卻依然找上門來!這究竟是怎麼一回事?沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用?

膽固醇的「好壞」之分:一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好?答案是否定的。事實上,我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(High-Density Lipoprotein,簡稱 HDL)和低密度脂蛋白( LDL )。

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想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」,負責將壞膽固醇( LDL )運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少,清不過來,垃圾便會堆積如山,最終導致血管堵塞,甚至引發心臟病或中風。

我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)/ 圖片來源:shutterstock

因此,過去數十年來,醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL,女性則需更高,達到 50 mg/dL( mg/dL 是健檢報告上的標準單位,代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數)。女性的標準較嚴格,是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降,需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地,LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下,以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字,實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼,為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪,會透過血液運送到全身,這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」,主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式,而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

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這些血脂對身體運作至關重要,本身並非有害物質。然而,由於脂質是油溶性的,無法直接在血液裡自由流動。因此,在血管或淋巴管裡,脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合,變成可以親近水的「脂蛋白」,才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠,製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中,低密度脂蛋白載運大量膽固醇,將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時,部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應,最終形成粥狀硬化斑塊,導致血管阻塞。因此,LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號,因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白(HDL) 則恰好相反。其組成近半為蛋白質,膽固醇比例較少,因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」,負責清除血管壁上多餘的膽固醇,並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此,HDL-C 被視為「好膽固醇」。

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為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。/ 圖片來源:shutterstock

過去數十年來,醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物,如史他汀類(Statins)以及近年發展的 PCSK9 抑制劑,其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而,科學家們在臨床上發現,儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好,甚至很低,卻仍舊發生中風或心肌梗塞!難道我們對膽固醇的認知,一開始就抓錯了重點?

傳統判讀失準?LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年,美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校(UCLA)進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間,全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據,並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現,在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中,竟有高達 72.1% 的人,其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」!即使對於已有心臟病史的患者,也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

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這項研究明確指出,依照當時的指引標準,絕大多數首次心臟病發作的患者,其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著,單純依賴 LDL-C 數值,並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式,可能就像只計算路上有多少貨車,卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣,沒辦法完全揪出真正的問題根源!因此,科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」,找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」:L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。他們發現,LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷,如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。發現 LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷。/ 圖片來源:shutterstock

早在 1979 年,已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

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台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術,像是用一個特殊的「電荷篩子」,依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡,成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少,相對溫和;而 L5 則帶有最多負電荷,電負性最強,最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年,陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中,分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實,在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中,L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣,不僅天生帶有超強負電性,還可能與其他不同的蛋白質結合,或經過「醣基化」修飾,就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質,使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時,它並非僅僅路過,而是會直接「搞破壞」:首先,L5 會直接損傷內皮細胞,讓細胞凋亡,甚至讓血管壁的通透性增加,如同在血管壁上鑿洞。接著,L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後,血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

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然而,這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後,會堆積在血管壁上,逐漸形成硬化斑塊,使血管日益狹窄,這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂,可能引發急性血栓,直接堵死血管!若發生在供應心臟血液的冠狀動脈,就會造成心肌梗塞;若發生在腦部血管,則會導致腦中風。

L5:心血管風險評估新指標

現在,我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此,是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在,除了關注 LDL-C 的「總量」,我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」,即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念,從世界知名的德州心臟中心帶回台灣,並創辦了美商德州博藝社科技(HEART)。HEART 在台灣研發出嶄新科技,並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可,日本也正在申請中,希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說,如果您的 L5% 數值小於 2%,通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%,您就屬於高風險族群,建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時,務必提高警覺,這可能預示著心血管疾病即將發作,或已在悄悄進展中。

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對於已有心肌梗塞或中風病史的患者,定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外,糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群,以及長期吸菸者,L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代,無論是癌症還是心血管疾病的防治,都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標,而是進一步透過更精密的生物標記,例如特定的蛋白質或代謝物,來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值,或是對這項新興的健康指標感到好奇呢?

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