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使記憶持續:類Prion蛋白在儲存長期記憶中扮演關鍵角色

only-perception
・2012/01/31 ・1550字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

我們腦中的記憶是由神經元間稱為「突觸(synapses)」的連結所維持。但這些突觸如何維持強健並使記憶維持鮮活達數十年呢?(美國)Stowers Institute for Medical Research 的神經科學家從一項果蠅研究中發現了一條重大線索:一種堅硬、自我複製的突觸蛋白團簇(clusters),或寡聚體(oligomers)是形成長期記憶的必要成份。

這項發現支持一種關於記憶的驚人新理論,對腦中其他與寡聚體相關之功能和疾病(包括阿茲海默症與 prion 疾病)的解釋,也有深遠的影響。

“位於突觸、自給自足的寡聚體族群也許是長期突觸轉變的關鍵,並構成記憶;事實上,我們的發現暗示,寡聚體在腦中扮演比先前所以為還要更廣泛的角色,” Kausik Si, Ph.D. 表示,Stowers Institute 的副研究員、這項新研究的資深作者,該研究已發表在 2012 年的 Cell 期刊線上版。

Si 在該領域的研究始於近十年前他在哥倫比亞大學諾貝爾桂冠,神經科學家 Eric Kandel 實驗室的博士研究期間。他發現 Aplysia californica 這種海蛞蝓(sea slug,因為海蛞蝓擁有大型、容易研究的神經元,所以一直受到進行記憶實驗的神經科學家喜愛)中,有種維持突觸的蛋白質稱為 CPEB(Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding protein,細胞質多聚腺苷酸化元素結合蛋白)具有意料之外的特性。

一種有此結構的蛋白質是自補的(self-complementary)而且 — 非常像中空的蛋盒(egg cartons)– 能輕易地與自身的其他副本堆疊。CPEB 因而在神經元中有一部分是以寡聚體的形態存在,當神經元的突觸強化,其數量增加。這些寡聚體對於一般溶劑具有堅強的抗性,而且在神經元內也比單一拷貝的 CPEB 「單體(monomers)」更加穩定許多。充當樣板,從附近的自由單體形成的新寡聚體,它們似乎也藉此「主動維持(actively sustain)」其族群。

CPEB 般的蛋白存在於所有動物體內,而且在腦細胞中,它們扮演維持其他突觸強化蛋白製造的關鍵角色。Si 等人在過去幾年所進行的研究暗示,CPEB 的寡聚體化傾向並非只是偶然,事實上對於其穩固長期記憶的能力而言是必要的。”我們到目前為止仍缺乏的是證明這種確定性的實驗,” Si 表示。

在這項新研究中,Si 等人檢驗 Drosophila 屬果蠅的一種 CPEB 蛋白稱為 Orb2。如同其在 Aplysia 屬的相似物,它在神經元內形成寡聚體。”我們發現,當這些突觸受刺激時,神經元中的 Orb2 寡聚體變得更大量,而那增加寡聚體在突觸附近的出現,” Si 實驗室的博士後研究者,也是第一作者的 Amitabha Majumdar, Ph.D. 表示。

關鍵在於證明,Orb2 寡聚體化的自發擾亂會損及 Orb2 使記憶穩定化的功能。Majumdar 產生一種 Orb2 變種,其缺乏一般寡聚體化的能力,卻仍可在神經元中維持近乎正常的濃度。帶有這種突變的果蠅失去其形成長期記憶的能力。”在記憶形成刺激的第一個 24 小時後,記憶就在那裡,不過 48 小時候,它消失了,但具有正常 Orb2 的果蠅,卻可維持記憶,” Majumdar 說。

Si 與其團隊現在繼續進行實驗,要測定 Orb2 寡聚體需要多久的時間才能使記憶維持鮮明。”我們懷疑它們需要持續存在,因為它們是以一種 Orb2 單體辦不到的方式自給自足,” Si 說。

該團隊的研究也為其他領域的神經科學家提供某些有趣的可能性。這項研究揭露在 Drosophila 神經系統中,Orb2 蛋白有二種形態,高度寡聚體化傾向的形態(Orb2A)很罕見,而非常少寡聚體化傾向的形態(Orb2B)則較常見。”這種罕見形態似乎是調控的那一種,且其作用如同一種初始寡聚體化的種子,能抑制(pulls in)較豐富形態的複製,” Si 表示。”也許結果是有用寡聚體的基本模式。”

這些發現或許也幫助科學家了解致病寡聚體。阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症以及 prion 疾病,如庫賈氏病(CJD),全都涉及各種蛋白質顯然有毒的寡聚體在腦中的擴散。一種像這樣、強烈涉及阿茲海默症的蛋白,是 amyloid beta;如同 Orb2,它有二種形態,高度寡聚體化 myloid-beta-42 以及相對遲鈍的 amyloid-beta-40。 Si 的研究暗示「寡聚體相關疾病在腦中相對常見」的可能性,因為腦部演化成相對較適合 CPEB 蛋白與其他起作用的寡聚體,也因此使異常(rogue)寡聚體受到控制的機制也比較少。

資料來源:Making memories last: Prion-like protein plays key role in storing long-term memories[January 27, 2012]

轉載自only-perception

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only-perception
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妳/你好,我是來自火星的火星人,畢業於火星人理工大學(不是地球上的 MIT,請勿混淆 :p),名字裡有條魚,雖然跟魚一點關係也沒有,不過沒有關係,反正妳/你只要知道我不是地球人就行了... :D


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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