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蕭邦(Frédéric Chopin)有顳葉癲癇嗎?

葉綠舒
・2011/01/31 ・684字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

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圖片來源:維基百科

Frédéric Chopin’s(蕭邦)這位英年早逝(39歲)的音樂家一生病痛不斷,使他成為許多科學家研究的對象。

根據資料,蕭邦應該是死於肺結核(TB),不過科學家們努力爬文(蕭邦的信、朋友以及其他人對他病情的描述)後,現在認為他可能是死於纖維囊腫(cystic fibrosis)。不過這點還有爭議,畢竟在當時的環境,纖維囊腫患者要活到39歲應該是不可能的。也有一說認為他死於肝病。

除了他的死因以外,蕭邦另一個廣為人知的健康問題是他的幻覺。他曾在1848年的一場演奏中途離席,後來又回到台上繼續演奏。後來在他寫給朋友的信上,蕭邦說:

「我彈奏到一半時,忽然鋼琴裡面冒出了我之前有個晚上在修道院看到的那些鬼魂…我實在太震驚了,必須立刻離開現場讓我自己平靜一下。….」

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對於這些幻覺,當時他的朋友跟親人只是單純的認為,蕭邦工作得太累了,而且他一向都比較敏感(藝術家都是敏感的呀!)。但最近西班牙的研究團隊提出一個新的說法:蕭邦有顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy)

怎麼說呢?原來蕭邦的幻覺在醫學上被稱為「小人國幻覺」(Lilliputian hallucinations),Lilliputian這個詞是從格列佛遊記來的,格列佛去的小人國就叫做Lilliput。這類的幻覺最明顯的特徵就是看到的人物比普通的小,最早是由英國的心理學家John Todd提出的,另外有個名字叫做愛麗絲仙境漫遊症候群 (Alice in Wonderland Syndrome),簡稱AIWS。

由於會產生小人國幻覺的疾病並不多(不會超過五種),排除酗酒、吸毒等原因後,留下來給蕭邦的最可能的病因就是:顳葉癲癇。

當然,由於只能根據記載以及蕭邦本人的回憶,究竟他是不是真的有顳葉癲癇,其實還是無法確定。

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本文原發表於Miscellaneous999

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葉綠舒
262 篇文章 ・ 9 位粉絲
做人一定要讀書(主動學習),將來才會有出息。

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來點刺激的研究!吃下這朵蘑菇就可以通靈、戒菸酒還能止痛……?
PanSci_96
・2024/04/11 ・6745字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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有人在討論大麻合法化,那迷幻蘑菇呢?

迷幻蘑菇這個吃了會 chill 的酷東西在國內歸屬於第二級毒品,但全世界用這玩意兒的人可不少。

它不只會出現在墨西哥的通靈體驗,神經科學家也認為它可以用來研究大腦;精神科醫師想看看它對精神疾病的療效;甚至連專門查禁毒品的 CIA,都曾經想要「利用利用」這個好東西! 迷幻蘑菇有多神奇?裡頭的「裸蓋菇素」除了讓你 chill,還有哪些神奇效果?

人類使用迷幻蘑菇已經九千年了?

九千年前就有人在吃迷幻蘑菇?

有歷史學家認為,這類致幻菇早在距今九千年前,就已經是北非原住民愛不釋手的好物,他們甚至還把菇菇們刻到岩畫裡。中美洲則有阿茲特克人當嗑菇代表,嗑的是一種名叫⋯⋯teonanácatl 的東西。我也不會念,反正大概是「眾神之肉」的意思。如今我們知道,當時他們使用的就是墨西哥裸蓋菇。當時人們認為用了它,就可以和神明溝通無礙了。

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中美洲阿茲特克人認為用了墨西哥裸蓋菇,就可以和神明溝通無礙了。
圖|PanSci YouTube

1950 年有人驗證了這件事,真菌學家高登・沃森為了更瞭解墨西哥裸蓋菇的神奇之處,來到墨西哥南部的瓦哈卡州,見證馬薩特克民族的薩滿儀式。之後,沃森的好友亞伯特・霍夫曼從這些墨西哥帶回的菇中,成功萃取出「裸蓋菇素」和「脫磷酸裸蓋菇素」。他們將藥丸送回瓦哈卡,交到了負責執行秘密儀式的巫師莎賓娜手中。1 看到莎賓娜親自服下這顆「仙丹」後回報的體驗,霍夫曼等人大喊「警察杯杯就是它」(逼)——看來古老儀式的通靈效果,八九不離十就是裸蓋菇素在那邊作怪。

不只通靈巫師,連 CIA 也想好好利用迷幻蘑菇!

裸蓋菇素的研究引起了美國中央情報局 CIA 的注意,不過不是因為什麼違法亂紀的問題,而是他們⋯⋯也想「瞭解更多」!1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 2 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。他們的實驗藥物包括裸蓋菇素、迷幻藥 LSD、嗎啡、海洛因、一種萃取自仙人掌的致幻劑麥斯卡林等,並在監獄、醫院、學校,甚至從巧立名目的慈善基金會裡招募試驗對象。3

結果不試不知道,一試嚇一跳,裸蓋菇素的幻境令許多人為之瘋狂。據傳,曾參與這項實驗的美國歌手羅伯特・亨特曾經這樣點評這個奇幻旅程:「看在上帝的份上,請允許我保持精神錯亂吧。」雖然如此,MK-Ultra 計畫後來還是受到負評居多,畢竟這當中許多藥物都有危害健康的可能性,違反了法律裡的知情同意權之外,也踩了人道底線。

1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。
圖|PanSci YouTube

除了被強迫食用,很多人也「自願」嗑菇?

1960 年代的哈佛大學心理學家蒂莫西・利禮,就在經歷過致幻菇帶來的深刻體驗後,馬上回到哈佛建立「裸蓋菇素計畫」,利用實驗室製作的裸蓋菇素,與團隊夥伴在美國麻州一棟豪宅的客廳裡集體嗑菇。

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利禮不只邀請當時主要的宗教研究者休斯頓・史密斯,以及英國作家奧爾德斯・赫胥黎加入,還前後找來了超過兩百位的受試學生。後來有大半的參與者認為,這不僅是一趟愉快的旅程,還改善了他們的生活。而且,利禮自己也嗑了一些裸蓋菇素,對此他曾解釋,研究者得跟受試者處在相同的精神狀態中,才能在實驗發生的那一刻,理解對方經歷了什麼。嗯⋯⋯真是個好藉口?但有部分人士擔心「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,也高聲疾呼研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯欸不是,根本就是啊!後來他與團隊中的學者夥伴,也確實陸續遭到解雇。4

「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯
圖|giphy

所以,裸蓋菇素到底真的對身心靈有好處,還是只是讓你 chill 的迷幻藥?別急,先讓我們看看如果接觸到迷幻藥,我們的身體會產生哪些變化。

迷幻蘑菇是毒還是藥?

迷幻藥物有哪些?

除了裸蓋菇素以外,一般所說的致幻劑或迷幻藥物,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。5 這些具有精神活性的物質,能夠穿越血腦屏障、直接作用在中樞神經系統上,改變大腦神經的傳導。6

一般所說的致幻劑或迷幻藥物,除了裸蓋菇素以外,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。
圖|giphy

人們會迷戀致幻劑,通常來自於使用後思想和情緒因而改變的效果,或是體驗到情感與精神上不可名狀的愉悅。於是有些人服用這類藥物,便是為了改善心理狀態,或是緩解疼痛和壓力。

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那麼,吃下裸蓋菇素會有什麼反應呢?

這玩意吃了之後,除了造成精神層面的影響,不少研究都指出在生理方面會導致血壓上升、心率加快、瞳孔放大、視覺扭曲等方面的可能變化,也曾有調查發現,近四分之一的體驗者出現嘔吐和噁心等症狀。緊隨其後的,則是放鬆、暈眩、欣快感和視覺增強等知覺扭曲。美國國家藥物濫用研究所 NIDA 的官方資料則是提到,服用這類致幻劑,人們的行為可能會產生快速波動,比方說從激動好鬥到鎮靜放鬆。聽起來要麼嗨嗨的,要麼就是有點 chill,沒什麼不得了的,但如果劑量沒有把控好,或因為身體條件等因素,也可能會發生心律失常、癲癇、肌肉強直或急性腎功能衰竭等問題 7

為什麼裸蓋菇素能有迷幻的效果?

事實上造成迷幻感的主角並不是裸蓋菇素本人。當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。這個脫磷酸裸蓋菇素能和大腦皮質錐體細胞上的血清素受體 5-HT2A 結合 8,進而阻斷大腦前額葉皮質處、包含預設模式網路在內的諸多神經傳導。這邊提到的預設模式網路指的是一個存在於大腦內的網路,連接了許多區塊。與「自我意識、自我參照、內省」的腦部活動有關,通常在你放空、陷入回憶時,沒有明確任務時,這片網路就會自動開啟。而當你開始處理有目標的重要任務時,這個網路又會關閉。這樣你就知道這個網路為什麼會被稱為「預設模式」。

當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。
圖|PanSci YouTube

預設模式網路過度活躍,可能會導致焦慮。反過來說,當裸蓋菇素降低預設模式網路的活性,就會關閉這種自我反思的內省行為,人們的自我邊界變得模糊,導致一種「自我溶解」的感覺,放大對周圍世界和他人的開放性和連結感。這種自我意識的減弱,可以促使人們突破固有的思考模式和行為模式,使他們能夠從更廣泛、更整體的視角來看待自己和世界!

沒錯,有看過 EVA 一定馬上發現,這不就是人類補完計畫嗎!碇源堂你還造什麼使徒,直接把裸蓋菇素發下去啊!

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迷幻蘑菇的好處?

迷幻蘑菇能帶來好處嗎?

看到這裡,是不是覺得裸蓋菇素除了帶領人類進入超現實的世界,還有⋯⋯通靈之外,似乎沒什麼太大的用處?

事實上,最近幾年陸續有證據指出,在醫療監督下對病患施予裸蓋菇素,用來治療某些精神疾病是有潛力的。比方說,它能改善強迫症患者在情緒、社交、工作與生活品質上的表現 9,也能減輕憂鬱症狀長達兩週的時間 10,甚至對「重度或難治型憂鬱症」也有用。

迷幻蘑菇甚至能反過來解決患者對其他物質的濫用問題。在以裸蓋菇素輔助的心理治療中,酒精成癮患者大量飲酒的天數明顯下降。11 至於菸癮,接受兩到三次中度至高劑量的裸蓋菇素後,老菸槍們居然能戒除菸癮長達十六個月以上。12 更驚人的是,不只有菸酒,服用中高劑量的裸蓋菇素,竟然也有機會減少大麻、鴉片類藥物和興奮劑的用量。13

欸等等,迷幻蘑菇為什麼對戒菸、戒酒有幫助?

研究發現,施用裸蓋菇素也能降低情緒中心杏仁核的活性,促使情緒穩定。更能提升大腦神經可塑性,讓神經網路功能性連接能力變得更強。14 這意味著什麼呢?答案可能就是「靈活」這兩個字。

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明明嗑了迷幻藥的人看起來就超鏘(ㄎㄧㄤ),到底關靈活什麼事?大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。15 像是執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關,還有警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。16

大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。
執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關。
圖|PanSci YouTube
警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。
圖|PanSci YouTube

過去有研究發現,裸蓋菇素的使用,能降低這些網路過度活躍的問題,輔助治療物質濫用和憂鬱症。由於這些網路往往有著豐富的 5-HT 受器,加入裸蓋菇素能和這些受器作用,讓大腦任務之間的切換變得更靈活、更不受既有框架的約束。

迷幻蘑菇還能治療許多疾病?

除了精神上的難題,嗑菇還能解決一些生理症狀。主要是疼痛方面的困擾。

例如一旦發作,會出現比一般頭痛更難受,痛到想把頭給砍下來的「叢發性頭痛」。這個叢發性頭痛相當特別,它的痛點通常集中在一側眼眶周圍或顳側,也就是太陽穴附近,還常常伴隨同側眼結膜充血、流鼻水、流淚等等的症狀。而且有別於偏頭痛,叢發性頭痛在休息的時候會顯得更痛,甚至大多數就像設了鬧鐘一樣,會定時發作。17 目前在一個小小的試驗中,研究者就發現,服用裸蓋菇素可以大幅降低這種頭痛的發作頻率。18

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幻肢痛指的是截肢患者明明手臂或腿部被切掉了,卻還是能感覺到「那個部位」隱隱作痛。目前認為這種奇異的疼痛,可能源自大腦頂葉中的初級體感覺皮質區訊息重組出現一些錯誤。
圖|PanSci YouTube

聽起來,迷幻蘑菇還有很多用途等著我們去探索。

而且除了今天提到的故事,還有很多更 ㄎㄧㄤ 的迷幻蘑菇研究故事我們來不及講。例如第一個萃取出裸蓋菇素的霍夫曼,竟然也是 LSD 的發明人。

最後我們也必須提醒,現階段臺灣仍把迷幻蘑菇歸類於第二級毒品,請不要以身試法。

但我們也想問看看,如果迷幻蘑菇合法化了,你會想嘗試看看嗎?

  1. 當然,可以通靈又能放鬆,這麼好的東西我還不嗑爆?
  2. 我非常期待作為慢性疼痛與精神疾病的藥物使用
  3. 先不要好了,我看泛科學的 Shorts 就夠 High 了

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註腳

  1. A Brief History of Magic Mushrooms – How Magic Mushrooms Work | HowStuffWorks ↩︎
  2. MKUltra – Wikipedia ↩︎
  3. The CIA’s Secret Quest For Mind Control: Torture, LSD And A ‘Poisoner In Chief’ : NPR ↩︎
  4. Harvard Psilocybin Project – Wikipedia ↩︎
  5. Hallucinogen – Wikipedia ↩︎
  6. Psychoactive drug – Wikipedia ↩︎
  7. Psilocybin – Wikipedia ↩︎
  8. Vollenweider FX, Smallridge JW. Classic Psychedelic Drugs: Update on Biological Mechanisms. Pharmacopsychiatry. 2022;55(3):121-138. doi:10.1055/a-1721-2914 ↩︎
  9. Single-dose psilocybin for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: A case report – PMC (nih.gov) ↩︎
  10. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial – eClinicalMedicine (thelancet.com) ↩︎
  11. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial | Substance Use and Addiction Medicine | JAMA Psychiatry | JAMA Network ↩︎
  12. Long-term Follow-up of Psilocybin-facilitated Smoking Cessation – PMC (nih.gov) ↩︎
  13. Frontiers | Persisting Reductions in Cannabis, Opioid, and Stimulant Misuse After Naturalistic Psychedelic Use: An Online Survey (frontiersin.org) ↩︎
  14. Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin | Scientific Reports (nature.com) ↩︎
  15. Functional and Structural Alteration of Default Mode, Executive Control, and Salience Networks in Alcohol Use Disorder – PMC (nih.gov) ↩︎
  16. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression | Nature Medicine ↩︎
  17. 醫生,我頭痛的想撞牆啊! 談「叢發性頭痛」 (kmuh.org.tw) ↩︎
  18. Can Psilocybin Treat Cluster Headache? | American Migraine Foundation ↩︎

參考資料

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瀕死大腦的最後波紋——人生跑馬燈的科學證據?
YTC_96
・2023/08/09 ・2578字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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最後波紋。圖/imdb.com

JOJO 的奇妙冒險中,西撒.安德里歐.齊貝林臨死前的「最後波紋」代表著生者最後的思念與力量,是讓 JOJO 粉痛哭流涕的名場景。最後的波紋看似只是作者荒木飛呂彦大師的創作,沒想到神經科學家記錄了瀕死的人類大腦的活動,發現死亡的當下出現有節律的高頻波紋。這些波形和做夢、記憶回憶以及冥想期間發生的腦電圖相似,也彷彿說明最後的波紋是真的存在!

此外,據說人在彌留時能瞬間看到過往的種種回憶,就像人生跑馬燈般快速回顧一生。這些在生死間徘迴所產生的不可思議現象一直是科學家們感興趣的議題。究竟心臟停止後的瀕死狀態(near-death experience (NDE))和大腦活動與意識狀態的關係是什麼?大腦在瀕死狀態時發生了什麼?這是否又能解釋人生跑馬燈的現象呢?

神秘的瀕死經驗

根據瀕死經驗科學研究的奠基者,且有瀕死經驗科學研究之父之稱的布魯斯.葛瑞森醫師(Bruce Greyson),瀕死經驗是一個深刻的主觀心理經驗,通常發生在接近死亡的人身上,處於嚴重的身體,或情緒危險的情況下。這種體驗超越個人自我的感覺,是一種神聖或更高原則的結合。包括脫離身體、漂浮的感覺、完全的寧靜、安全、溫暖、絕對溶解的體驗和光的存在。又甚至可能經歷包括痛苦、空虛、毀滅和巨大空虛的感覺[1-3]

瀕死體驗中反復出現的常見元素是看到一條黑暗的隧道,經歷明亮的燈光,寧靜祥和的感覺。該圖為荷蘭畫家耶羅尼米斯·波希 (Hieronymus Bosch) 的Ascent of the Blessed。圖/wikimedia

即時記錄瀕死的人類大腦活動

過去認為心臟停止後大腦是低活動的狀態,直到約 15 年前左右(西元 2009 年),才記錄到死亡前電流激增(end-of-life electrical surges (ELES))的現象。 但這些紀錄僅來自回溯瀕死期間的測量值,並不是即時記錄臨終患者腦電圖[4]

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大約 10 年前,密西根大學研究員吉莫波吉金(Jimo Borjigin)和其團隊進行老鼠實驗,發現在心臟停止後的前 30 秒,gamma 振盪與 alpha 和 theta 之間的相位耦合在大腦皮質與心臟,以及大腦前端和後端的連接性有增加的現象。這些神經振盪原本都只存在於清醒的生物上,但在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平[5]。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。

第一次在人類大腦進行從瀕死到死亡過渡階段的連續腦電圖記錄,則在去年 2 月發表在「老化神經科學前沿」( Frontiers in Aging Neuroscience)。愛沙尼亞塔爾圖大學的勞爾維森特(Raul Vicente)博士及其同事使用連續腦電圖檢測一名 87 歲的患者癲癇並同時進行治療。雖然很遺憾,最後患者心臟病發作並去世了,但他們測量了死亡前後 900 秒的大腦活動,並調查心臟停止跳動前後 30 秒內發生的情況。結果發現,就在心臟停止的前後,出現了 gamma 振盪、theta 震盪、alpha 震盪以及 beta 神經震盪的變化。這結果就和之前的老鼠實驗相當類似[6]

在瀕死狀態下,這些高頻神經生理活動卻超過了清醒狀態下的水平。 這也說明了在動物在臨死前可能經歷了特殊的體驗。圖/ Pixabay

瀕死之際大腦活動激增能否解釋人生跑馬燈?

雖然以上的研究說明,人在死亡前大腦會產生類似清醒狀態時才有的腦波反應,但這些證據並不足以證明人生跑馬燈的存在。為了證實這個現象的可能性,之前提到進行老鼠實驗的吉莫波吉金(Jimo Borjigin)在人類使用相同的計算工具來分析腦電圖信號,並關注腦電圖功率的時間動態、低頻和高頻振盪之間的局部和遠程相位-振幅耦合,以及所有頻段的功能性和定向大腦皮質連接。簡單來說,就是想要知道瀕死時人類大腦和意識以及認知功能相關的腦區是否產生變化。

他們對四位已陷入昏迷的病人進行紀錄,在死亡前,兩名在前額和中央皮質區出現廣泛的 beta 和 gamma 波增加。這兩名病人隨後出現了顳葉中反復出現的大型 beta 和 gamma 波活動,並涉及到體感皮質(somatosensory cortex, SSC)。高頻 gamma 波的振幅與慢速 beta 波的相位之間的關聯是發生在背外側前額皮質(dorsolateral prefrontal cortex)和體感皮質之間。更值得注意的是,gamma 波激增的位置是在和意識緊密相關,由顳葉-頂葉-枕葉皮層組成的後皮質熱區(posterior cortical hot zone)[7]

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一名 24 歲昏迷婦女在移除呼吸器後的的腦電圖變化。
S1:該婦女有呼吸器維持生命,因心臟驟停引起缺氧損傷。
S2: 開始時移除呼吸機,此時出現高頻和高振幅活動。
患者的最後一次心跳發生在右側的 S11 末尾。圖/National Library of Medicine

受限於道德倫理以及醫學技術,科學家們無法直接驗證瀕死大腦產生的腦波狀態是否就是產生瀕死經驗。但至少能確定的是,哺乳動物的大腦可以在瀕死時產生與增強的意識處理相關的神經關聯。

結論

《論語‧先進篇》子曰:「未知生,焉知死?」雖然孔子曾說,活人的事情道理都還不明白,又怎能清楚死亡是怎麼一回事呢?但探討人在生死間徘徊的現象不僅僅是一個科學問題,更代表著意識研究、臨床應用和倫理議題的突破。

透過更精細且長時間的腦電波紀錄追蹤,有許多證據觀察到在人們跨越生死那一瞬間,大腦會試圖做最後的掙扎。人生在世短短數十載,轉眼間便煙消雲散,瀕死的大腦在跨越生與死那鴻溝之前的體驗也是人生謝幕前的最後一次演出。

從瀕死經驗探討人性的電影-別闖陰陽界(Flatliners)。圖/IMDB

參考資料

  1. Greyson, B. (2000). Near-death experiences. In E. Cardeña, S. J. Lynn, & S. Krippner (Eds.), Varieties of anomalous experience: Examining the scientific evidence (pp. 315–352). American Psychological Association.
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Bruce_Greyson
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Near-death_experience
  4. Chawla, L. S., Akst, S., Junker, C., Jacobs, B., and Seneff, M. G. (2009). Surges of electroencephalogram activity at the time of death: a case series. J. Palliat. Med. 12, 1095–1100. doi: 10.1089/jpm.2009.0159
  5. Borjigin, J., Lee, U. C., Liu, T., Pal, D., Huff, S., Klarr, D., et al. (2013). Surge of neurophysiological coherence and connectivity in the dying brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 14432–14437. doi: 10.1073/pnas.1308285110
  6. Vicente R, Rizzuto M, Sarica C, Yamamoto K, Sadr M, Khajuria T, Fatehi M, Moien-Afshari F, Haw CS, Llinas RR, Lozano AM, Neimat JS and Zemmar A (2022) Enhanced Interplay of Neuronal Coherence and Coupling in the Dying Human Brain. Front. Aging Neurosci. 14:813531. doi: 10.3389/fnagi.2022.813531
  7. Xu G, Mihaylova T, Li D, Tian F, Farrehi PM, Parent JM, Mashour GA, Wang MM, Borjigin J. Surge of neurophysiological coupling and connectivity of gamma oscillations in the dying human brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 9;120(19):e2216268120. doi: 10.1073/pnas.2216268120.
YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。

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巴比妥是什麼?為何會讓神經安靜下來?
PanSci_96
・2023/07/16 ・4284字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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2023 年 6 月,新北板橋的某間幼兒園傳出孩童體內驗出高濃度巴比妥類藥物,這藥物名稱乍聽之下很陌生,稍微了解之後腦中立即亮起紅燈,因此馬上成為網路熱搜關鍵字,許多醫師、藥師紛紛現身說明巴比妥的用途和副作用。你大概已經知道,巴比妥類藥物屬於「中樞神經抑制劑」的一種,但你可能不知道的是,巴比妥類藥物的作用機制其實和酒精很像,他們是如何讓你原本興奮的中樞神經「安靜下來」呢?這集由 IG 科普平台一分鐘生物學的柏亨協助製作。今天就讓我們一起來聊聊「巴比妥」到底是什麼吧!

「巴比妥」是什麼?

巴比妥作為藥物治療癲癇已經有 100 年的歷史,而「巴比妥鹽類(Barbiturates)」是一類由「巴比妥酸」所衍生而成的化合物統稱。

巴比妥酸(左)與巴比妥鹽類(右)的結構。圖/wikipedia

巴比妥酸最早由 1905 年的諾貝爾獎得主,化學家阿道夫.馮.拜爾(Adolf von Baeyer)在 1864 年合成,那時他正在研究尿酸的衍生物合成反應。不過單純的巴比妥酸無法作為藥物使用,一直到 1903 年,德國化學家,同時也是諾獎得主的埃米爾・費舍爾(Joseph von Mering)和他的同事約瑟夫梅林格(Joseph von Mering)成功製成了第一種巴比妥鹽類藥物,名為苯巴比妥(phenobarbital)

「苯巴比妥」這種藥物最初因為其強效的安眠效果而被應用在安眠劑上,後來在 20 世紀,科學家合成超過 2500 多種各式各樣的巴比妥類鹽類,其中 50 種開發成臨床應用的巴比妥鹽類藥物,可以用於麻醉安眠、止痛、抗焦慮、預防癲癇等醫學用途。

一般聽到的「巴比妥」其實是指「巴比妥類藥物」,是某一類藥物的統稱。這類藥物在化學上屬於「巴比妥鹽類」,也就是由「巴比妥酸」衍生的化合物。表/wikipedia

為什麼巴比妥鹽類藥物可以幫助你止痛,甚至具有安眠的效果?這是因為巴比妥一類的藥物是抑制中樞神經的傳遞,讓訊息的傳遞速度變慢,這除了可以讓痛苦訊息無法傳到大腦,也可以讓你昏昏欲睡。至於巴比妥類藥物是透過什麼樣的分子機制,能夠達到中樞神經的抑制效果呢?這就要說到一個助眠營養品中常常出現的成分:GABA 。

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中樞神經抑制劑 GABA

我們先回到高中生物課複習一下神經的構造,人類的神經細胞由輸出端的「軸突」和輸入端的「樹突」兩大部分組成,當神經的衝動訊號要從上一個細胞的「軸突」傳到下一個細胞「樹突」時, 會需要釋放「興奮性化學物質」(編按:也就是神經傳導物質)通過兩者的空隙「突觸」。當興奮性化學物質傳遞到下一個細胞後,細胞膜會運送大量帶正電鈉離子進入細胞中,使原本帶負電、處於「極化」狀態的細胞「去極化」,這是產生「動作電位」、傳遞訊息的源頭。

神經細胞構造。神經細胞結構大致包含細胞本體樹突軸突,前一個細胞以「軸突」和下一個細胞的「樹突」相聯絡,而「突觸」則是神經細胞之間聯絡的構造。圖/國家實驗研究院

而 GABA(也就是「γ-氨基丁酸」)這種神經傳導抑制劑出現,就會與突觸接受端的 GABA 受體結合,把細胞膜上的氯離子通道打開,讓大量帶負電氯離子進入後端的神經細胞中,讓細胞內部一直處於一個負電滿滿的情況,這種「超極化」的變化,會使得神經元難以被刺激興奮,所以產生抑制神經傳導的作用。

你可以想像想像一座水力發電用的水庫,只有當水位積累夠高、一口氣釋放的水量與壓力才足以驅動發電機。若今天有人提早把水閘打開,在水不斷流失的情況下,水庫不管過多久都蓄積不了足以發電的水量,發電機也無法順利運轉。而 GABA 就像那隻看不見的手,把水閥提早打開,讓神經細胞的去極化遲遲無法發生,使動作電位無法產生、傳遞訊息。

巴比妥的作用機制:延長氯離子通道開啟的時間

巴比妥類藥物的作用機制,就是增強 GABA 的效果!

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1980年代,Robert L. Macdonald 發現,巴比妥類藥物可以延長 GABA 受體開啟氯離子通道的時間,使GABA 的作用效果更久,這是因為巴比妥類藥物可以和 GABA 受體的其他部份結合,產生「正向異位效應(Positive allosteric effect)」,藉由改變受體的結構,讓 GABA 更喜歡與受體結合,使 GABA 的作用效果更強,結果就是能更有效地抑制中樞神經興奮作用。

事實上,當我們飲用酒精時,酒精的作用和巴比妥其實非常類似,一樣可以增強 GABA 受體,使神經元變得更加不易興奮,這就是為什麼酒精可以產生鎮靜、放鬆等效果,並在過量時產生嚴重的中樞神經抑制,如昏睡、呼吸停止等,有些人則稱之為「斷片」。

巴比妥在醫療上的用途

首先,不同的巴比妥藥物在醫學上有不同的用途,這和巴比妥本身的化學特性有關。

一般來說,我們可以利用巴比妥藥物作用時間快慢當作分類依據,超短效型的巴比妥藥物作用時間很快,因為具有高親脂性的特點,能夠快速通過血腦障壁,在極短的時間內使人麻醉。以硫噴妥鈉(sodium thiopental)為例,硫噴妥鈉可以在極短的時間中由血液運輸至大腦,對中樞神經起抑制作用,只需要幾十秒的時間就能夠使人昏迷,因此,過去硫噴妥鈉被大量當作麻醉劑使用。

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而作用時間較慢,效果較久的長效型巴比妥藥物,則可以用來防治與治療癲癇。1912 年,德國醫師阿爾弗雷德・豪普特曼(Alfred Hauptmann)對他的癲癇患者施用苯巴比妥,結果驚訝地發現,苯巴比妥對於治療癲癇非常有效果。一般來說,癲癇是大腦的不正常放電所造成,苯巴比妥對中樞神經抑制的效果可以幫助患者預防和減緩不正常放電造成全身痙攣的症狀。

不過,由於巴比妥類藥物相對比較容易產生依賴性和耐藥性,有著較高的成癮和安全風險,因此,從 1950 年代末期開始,巴比妥類藥物就陸續被更為安全的其他藥物取代。以剛剛提到的麻醉藥硫噴妥鈉為例,現在已經很大程度被丙泊酚(或稱作異丙酚)這種更加安全有效的麻醉劑取代。

雖然如此,仍有部分長效型巴比妥類藥物在臨床上有所用途,像是剛剛提到的癲癇用藥苯巴比妥,2012年發表在 Epilepsia 期刊的一篇文章就提到,苯巴比妥用來治療癲癇仍然很有發展前途,尤其是在中低收入的國家,苯巴比妥仍是一種極具經濟效益的藥物。

以台灣為例,在健保署的網站中查詢,就可以發現有一些以苯巴比妥所製成的單方藥物,仍被用以治療癲癇,例如「強生苯巴比特魯錠」、「福元苯巴比特魯錠」,但是這些藥物無一例外地都被標示上「第四級管制藥品」的提醒。此外,有一些含苯巴比妥的複方藥物被用於治療腸胃不適、腹痛、便祕等適應症,並且在這些治療腸胃症狀的複方藥上都可以看到「取消管制藥品註記」。

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看到這裡,你是不是覺得頭昏腦脹?許多報導說巴比妥是三級管制藥品,甚至是毒品,而剛剛又提到巴比妥是四級管制藥品甚至「取消管制」,所以巴比妥在醫學和法律規定上的地位到底是甚麼?

是處方藥還是毒品?台灣目前的管制現況是什麼?

我們首先需要區分清楚毒品和管制藥品的差別。在台灣,針對具成癮性、可能對社會造成危害的藥品和毒品分別使用「管制藥品管理條例」以及「毒品危害防制條例」進行控管。在毒品危害防制條例中的第二條第四項提到

醫藥及科學上需用之麻醉藥品與其製品及影響精神物質與其製品之管理,另以法律定之

而這個另外的法律就是「管制藥品管理條例」。在管制藥品管理條例中,有許多種巴比妥類藥物被列入管制,都屬於三級或是四級管制藥品。

回到這次的爭議事件中,在事件爆發的當下,我們只知道有「巴比妥」被驗出,不確定是哪一種巴比妥。6 月 10 日新北市衛生局局長陳潤秋開記者會時,我們才確認這次新聞事件的主角是剛剛提過能夠治療癲癇的「苯巴比妥」,屬於第四級管制藥品,根據藥事法規定,第四級管制藥品進口製造都需要申請,平常儲存也必須嚴格造冊列管。

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但食藥署在 6 日記者會也隨即證實,苯巴比妥除了治癲癇,也同時會在一些複方藥品出現,像是應用於腸胃病與小兒氣喘的複方藥,這又是怎麼回事?

我們一起進到衛福部網站查詢,在成份欄輸入 “phenobarbital” (苯巴比妥),以及「單方藥」,結果顯示主要是用作治療癲癇,也是我們剛剛所提到的管制藥品。但若是我們改輸入「複方藥」,可以看到還有很多成分包含苯巴比妥的複方藥,大致上可分類為:1. 治療功能性胃腸疾病,2. 治療呼吸道氣喘症狀。

在衛福部健保署網站查詢「苯巴比妥」和「單方」,結果多為治療癲癇用途,且皆為管制藥品。圖/Pansci

所以事實上治療腸胃症狀或呼吸道症狀的苯巴比妥複方藥,是不在管制範圍內的,因為他們劑量在 60 毫克以下、不以安眠鎮靜作為主要適應症,且與其他特定成分混用,根據規定滿足這些條件,所以不算管制藥品的管理範圍。

在衛福部健保署網站查詢「苯巴比妥」和「複方」,結果會出現多種成分包含苯巴比妥的複方藥,有些用來腸胃疾病,有得則是呼吸道治療用途。這些藥物大多不是管制藥品的範圍。圖/Pansci

管制藥物和毒品經常是一體兩面的,巴比妥類藥物確實也被歸類在毒品危害防制條例中的第三或第四級毒品中,因此,若不是將巴比妥類用在醫療或研究用途,就可能觸犯毒品危害防制條例。

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不過話說回來,不論是否為管制藥物,含巴比妥的藥物全部都是處方藥,根據藥事法規定,處方藥必須經由醫師開立處方箋才能夠使用。回到這次的爭議事件中,若是在沒有醫師處方箋的情況下給孩童服用巴比妥類藥物,絕對是犯法並且相當危險的行為。

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