肚子裡的隱形炸彈！腹主動脈瘤破裂死亡率達五成，微創支架手術化解危機

• 本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 完整文章請見：「讓小鼠禁食有促進代謝與防護老化的效果」專家意見
• 資料更新至 2021 年 10 月 19 日

2021 年 10 月 18 日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）公開的一篇研究論文，探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組：（1）自由取食、（2）限制 30% 的熱量攝取，但沒有禁食期、（3）限制 30% 的熱量攝取，半天內給食三次，另外半天禁食、（4）限制 30% 的熱量攝取，每天只給食一次，其他 21 小時禁食、（5）熱量攝取總量不變，但每天禁食 21 小時。

研究運用液相層析質譜儀（Liquid chromatography–mass spectrometry），以及轉錄組分析（Transcriptional profiling）等方法，發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量，就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵，以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論：

1. 過往研究限制熱量攝取的好處時，無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因，發現單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象，不同性別及不同品系的小鼠，禁食的效果就不同，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類，未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

大爆吃再間歇性禁食更健康？仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出，適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中，受限於實驗模式，大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處 ^[1][2][3]。

而在哺乳類中，小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式，餵食正常食量的 40-80% ^[4][5]，因此，一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰，例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食（於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物），也可明顯的達成健康長壽的好處 ^[6]。

所以，重要的究竟是卡路里減量，還是禁食？本篇研究利用特定品系的小鼠，以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食，可能是影響健康指標的關鍵，然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢？有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食／進食，比總熱量攝取更重要

王培育也指出，這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究，便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異，顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處，因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較，一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出，這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食，對代謝、老化以及壽命的影響，結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們，吃什麼、吃多少固然重要，何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》（Nature）上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合 ^[7]。

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出，過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處，並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清，哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處，而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現，限制卡路里的飲食方式，促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善，其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點，並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝（例如提升胰島素敏感性）和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物，如何調節代謝健康和壽命，並證明每天延長禁食，而不僅僅是減少熱量攝入，可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明，延長兩餐間隔對健康有益，本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示，人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病，有許多變因，除了攝食量、飲食方式、種類，還有基因、環境因素，甚至腸道菌相，均可能扮演角色，遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是，限制熱量攝取可提供代謝上的益處，並可能減緩衰老、延長壽命。

本文編譯自科學期刊文章，完整文章來源：

• Heidi H. Pak, et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

參考資料：

• [1] Longo, Valter D., Shadel, Gerald S., Kaeberlein, M. & Kennedy, B. (2012) “Replicative and Chronological Aging in Saccharomyces cerevisiae.” Cell Metabolism 16, 18-31, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.002.
• [2] Panowski, S. H., Wolff, S., Aguilaniu, H., Durieux, J. & Dillin, A. (2007) “PHA-4/Foxa mediates diet-restriction-induced longevity of C. elegans.” Nature 447, 550-555, doi:10.1038/nature05837.
• [3] Mair, W., Goymer, P., Pletcher Scott, D. & Partridge, L. (2003) “Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila.” Science 301, 1731-1733, doi:10.1126/science.1086016.
• [4] Mattison, J. A. et al. (2017) “Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.” Nature Communications 8, 14063, doi:10.1038/ncomms14063.
• [5] Weindruch, R., Walford, R. L., Fligiel, S. & Guthrie, D. (1986) “The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake.” The Journal of Nutrition 116, 641-654, doi:10.1093/jn/116.4.641.
• [6] Regmi, P. & Heilbronn, L. K. (2020) “Time-Restricted Eating: Benefits, Mechanisms, and Challenges in Translation.” iScience 23, 101161, doi:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101161.
• [7] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature 598, 353–358, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.

人體內外住著許多微生物，腸道、皮膚、生殖器官、口腔等部位有不少微生物與人共生，可謂小小生態系。這些迷你生物們種類繁多，多半無法人為培養，從前難以研究。

受惠於科技進步，如今可以直接定序樣本中所有 DNA，拼湊不同生物的基因組。因此即使是無法培養、甚至是前所未知的微生物，都有機會被新的辦法找到。

同樣概念也能用於古時候的樣本，了解古代的共生微生物。最近有 2 篇論文發表，分別探討和古代人類共生的口腔與腸道菌。

從牙結石獲得古代口腔微生物

研究古人口腔中的微生物，比研究皮膚、腸道等其他部位容易。這是因為軟組織很難保存，即使有軟組織，除了冰人奧茲等罕見案例之外，裡頭的微生物也很難留下蹤影；相較之下，口腔中的各種成分卻常常會進入牙結石，和牙齒一同遺留至今。

過往曾有一些古代智人牙結石的研究問世，而距今數萬年之久的尼安德塔人，也有過幾件樣本發表。

這次的兩篇新論文，除了 15 個已知樣本之外，又獲得 109 個新的牙結石；這總共 124 件的樣本，分別來自美洲的吼猴，非洲的大猩猩、黑猩猩，數萬年前的尼安德塔人和智人，以及更近期的智人。^{[1, 2]}

各種靈長類動物之間，有些共通的微生物款式，由此可以推論，某些微生物，與靈長類應該有著長期的共生關係，也許超過千萬年。口腔中的微生物，主要有鏈球菌屬（Streptococcus）、放線菌屬（Actinomyces）、細梭菌屬（Fusobacterium）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）幾大類。

研究微生物常常碰到的困難是，近親彼此間變化太多，也有很多不知道的款式。這回由人類牙結石取得的口腔微生物們，根據遺傳差異總共可以歸類為 27 個屬（genus）的層級，可是其中 3 群竟然連名字都沒有。

也就是說，儘管它們曾經是人類口中主要的微生物，整個屬卻都沒有已知的資訊。對於共生微生物，還有太多未知之處。

歐洲智人與尼安德塔人，口腔共享微生物？

這回獲得年代最早的樣本，是距今約 10 萬年的尼安德塔人，來自東歐的塞爾維亞 Pešturina 遺址，其餘數萬年前的尼安德塔人，則位於西班牙、比利時、義大利。

有趣的是，早於 1.4 萬年前的歐洲智人，和更早的尼安德塔人有類似的口腔微生物組成；晚於 1.4 萬年的歐洲智人卻明顯不同，接近後來的智人。已經知道距今 1.4 萬年過後有不少移民進入歐洲。看來狀況是：不同人群，也攜帶不同的口腔微生物。

歐洲較早智人的口腔微生物，和尼安德塔人有直接關係嗎？口腔微生物的形成和寶寶的照顧者有關，研究者因此推論，當初進入歐洲見到尼安德塔人的智人，雙方有過小孩，也獲得了尼安德塔人的口腔微生物。^[3]

問題是，上述推論不符合已知證據。智人繼承的尼安德塔人 DNA 皆來自超過 5 萬年前，非洲外族群尚未分家以前的階段。超過 4 萬年前進入歐洲的智人，確實見過尼安德塔人，有些人還有過更多遺傳交流；但是他們後來都滅團了，和更晚的歐洲智人沒有直接關係。^{[4, 5]}

• 延伸閱讀：最初移民歐洲的智人，與尼安德塔人情慾交流，但是後來滅團

與尼安德塔人擁有類似口腔微生物，距今 1.4 到 3 萬多年前的歐洲智人，非常可能是在尼安德塔人消失以後才進入歐洲，其實沒有見面的機會。雙方的口腔微生物之所以相似，我想並非來自直接交流，而是另有原因。

即使沒有農業，智人與尼安德塔人都吃很多澱粉？

另一項值得一提的發現是，尼安德塔人與智人的口腔，都存在不少會消化澱粉的鏈球菌型號。如果飲食中沒什麼澱粉，這類微生物不太可能這麼豐富；由此推論，尚未發明農業的智人，甚至是尼安德塔人，或許平時都攝取不少澱粉。

古今的智人飲食可謂千變萬化，即使沒有米、麥、玉米等農作物，不依賴農業，光憑採集塊根、塊莖、果果等食物，也能獲得大量澱粉。

至於尼安德塔人吃什麼，目前了解仍很有限。有些研究認為尼安德塔人主要吃肉，尤其是大型植食動物的肉。這回提出的大量澱粉，仍是需要驗證的論點。

• 延伸閱讀：短篇 尼安德塔人，主要吃肉肉

我個人的想法是，即使沒有農業，仰賴所謂的採集、狩獵、漁業，不同時空的智人飲食也差異很大，尼安德塔人或許也是如此。有些吃肉當主食，有些大量攝取澱粉，搞不好更接近實際狀況。至今取樣非常有限下，難以評估尼安德塔人的飲食多元性。

一千多年前美洲古人的腸道菌

住在腸道的微生物們會影響消化、免疫等功能，近年來知名度大增，可能連榕樹下的阿伯都知道。

近日發表的另一項研究，獲得了距今 1000 到 2000 年前，幾位美洲古人的腸道菌。取樣腸道菌通常不會深入腸道，而是由糞便採樣。新研究也是如此，稀有的樣本來自美國西南部 3 處遺址的糞便化石。^{[6, 7, 8, 9, 10]}

研究者嘗試 15 個樣本，成功 8 個，定序當中所有 DNA 後，總共拼湊出 498 種細菌的基因組。這兒想要探索的對象是「古代」「腸道菌」，排除疑似非古代的樣本後剩下 209 個，其中只有 181 種源自腸道，最有機會真的是古代人的腸道菌。

微生物數量多、突變多，品系差異千變萬化，大部分不在人類的認知內；這類研究方法又是靠拼湊 DNA 推測，沒有獲得完整的真正細菌。因此這兒的「種」和一般講的物種不太ㄧ樣，指的是 species-level genome bin，簡稱 SGB。為求方便，本文直接寫成種。

181 種古代腸道菌中有 39%，也就是 61 種之前沒有見過。它們或許已經消失，或是古代美國西南部獨特的款式。探索古代微生物時，發現未知的微生物算是常態。

呼應人類大歷史的腸道共生關係

古代和 789 位現代人相比，大部分腸道菌種類還是共通的，不過遺傳上有點出入。古代樣本拼湊出 2 款 Methanobrevibacter smithii，中文姑且稱之為「史密斯甲烷短桿菌」。甲烷短桿菌常常在腸道發現，它們不是細菌，是古生菌（archaea，也叫作太古生物）。

超過一千年的 2 款史密斯甲烷短桿菌，遺傳上彼此最相似，落在現代樣本的 DNA 變異之內。估計所有這類古生菌共同祖先的年代，介於距今 5.1 到 12.8 萬年之間，平均 8.5 萬年前。似乎是智人祖先離開非洲時，裝在肚子裡，一起帶著走的腸道菌之一。

有意思的是，美洲古代古生菌和最近同類分家的年代，介於距今 1.6 到 4 萬年之間，平均 2.7 萬年前。倘若估計正確，大概落在智人移民美洲，與亞洲漸漸分家的年代範圍。

這些與人共生的微生物，也隱藏著遷徙移民史的線索。

尚未工業化，沒有抗生素的年代

生活環境、日常飲食，都是影響腸道菌組成的主要原因。和 789 位現代人相比，古人的腸道菌較接近非工業化社會的人，和工業化社會的人差異很明顯，符合預期。

基因層次上，工業化社會現代人的腸道菌，有比較多分解聚糖（glycan）的基因（endo-4-O-sulfatase、SusD-like protein）。

相對地，古人和非工業化現代人的腸道菌，則有較多分解澱粉、肝糖（glycogen）的基因（carbohydrate-active enzyme，簡稱 CAZyme）；另外它們的可動遺傳因子也比較多（mobile genetic element，例如轉座子），也許在變動的環境下，有助於增加適應力。

但是不論工業化或非工業化社會的現代人，腸道菌配備對抗抗生素的基因，都明顯比古人更多。讓我們一瞥抗生素廣泛使用後，對腸道菌的影響。

上述兩項研究，不管論點有無道理，樣本都相當難得，肯定是酷炫的研究！

延伸閱讀

• 短篇 由尼安德塔人牙結石獲取DNA，研究飲食習慣
• 短篇 尼安德塔人，主要吃肉肉
• 短篇 北美洲最早被吃掉的野生馬鈴薯，在一萬多年前的猶他
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• 比維京人更古老的北歐天花，也許不如後來致命？傳染病的演化史
• 最初移民歐洲的智人，與尼安德塔人情慾交流，但是後來滅團
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• 超過4.5萬年捷克金馬小姐，最古早已知智人DNA
• 反映古早人遷徙的胃幽門螺旋桿菌
• 美洲考古懶人包，Make America Great Again!
• 十年養一菌！普羅米修斯古生菌，加入洛基、索爾的阿斯嘉殿堂

參考資料

1. Yates, J. A. F., Velsko, I. M., Aron, F., Posth, C., Hofman, C. A., Austin, R. M., … & Warinner, C. (2021). The evolution and changing ecology of the African hominid oral microbiome Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(20).
2. Turns out developing a taste for carbs wasn’t a bad thing
3. The surprising evolutionary history of our oral bacteria
4. Hajdinjak, M., Mafessoni, F., Skov, L., Vernot, B., Hübner, A., Fu, Q., … & Pääbo, S. (2021). Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature, 592(7853), 253-257.
5. Prüfer, K., Posth, C., Yu, H., Stoessel, A., Spyrou, M. A., Deviese, T., … & Krause, J. (2021). A genome sequence from a modern human skull over 45,000 years old from Zlatý kůň in Czechia. Nature Ecology & Evolution, 1-6.
6. Wibowo, M. C., Yang, Z., Borry, M., Hübner, A., Huang, K. D., Tierney, B. T., … & Kostic, A. D. (2021). Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut. Nature, 1-6.
7. Ancient human faeces reveal gut microbes of the past
8. Ancient gut microbiomes may offer clues to modern diseases
9. Research reveals ancient people had more diverse gut microorganisms
10. Piles of ancient poop reveal ‘extinction event’ in human gut bacteria

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

• 作者／麗莎．費德曼．巴瑞特博士 (Lisa Feldman Barrett, Ph.D.)；
  譯者／李明芝

對許多科學家和醫師來說，憂鬱症依然是心理的疾病。它被歸類成情感疾患，通常歸咎於負面思考：你對自己太過嚴厲，或有太多自我挫敗、災難的思維。或可能是創傷事件觸發了憂鬱，特別是如果你的基因讓你比較脆弱。¹

 

亦或是你沒有好好地調節你的情緒，使你對負面事件反應太大而對正面事件太沒有反應。所有解釋都假設，思考控制著感受，也就是老舊的「三重腦」想法。按照邏輯推理，只要改變你的思維或好好調節你的情緒，憂鬱就會煙消雲散。咒語似乎是「別擔心、要快樂；如果念了沒有用，那就試試抗憂鬱劑。」

大腦、身體表現地若無其事，卻被情緒給吞噬

在美國有 2,700 萬人每天服用抗憂鬱劑，但還是有超過 70% 的人持續經驗憂鬱症狀，而且心理治療也不是對每個人都有效。症狀通常始於青春期到成年初期，然後在一生當中重現。

世界衛生組織（World Health Organization）預計，到了 2030 年，憂鬱症造成的早逝和失能人數比癌症、中風、心臟病、戰爭或意外還多。² 這些都是「心理」疾病的恐怖後果。

許多研究企圖找到憂鬱症的普世遺傳本質或神經本質。但最有可能的是，憂鬱不只是單一的事。³

憂鬱（你應該猜到了）是一個概念。它是一群多樣的實例，因此通往憂鬱的退化路徑有許多條，其中許多始於不平衡的身體預算。如果憂鬱症是情感的疾患，而情感是你的身體預算好不好（答案：非常糟糕）的整合總結，那麼憂鬱症或許實際上是預算編列錯誤和預測的疾患。

我們知道，你的大腦基於過去經驗，不斷預測你身體的能量需要。在正常的情況下，你的大腦也會基於來自身體的實際感覺訊息訂正自己的預測。但如果這樣的訂正沒有適當作用會怎麼樣呢？你的瞬間經驗是由過去建構，卻沒有被現在訂正。概括地說，這就是我認為憂鬱時發生的事。

你的大腦不斷錯誤預測你的代謝需要。

因此，你的大腦和身體表現得像是你在天下太平時，卻努力地擊退感染或從傷害中痊癒，就跟慢性壓力和疼痛一樣。結果是，你的情感出了毛病：你經驗到令人衰弱的悲慘、疲憊或其他的憂鬱症狀。

同時，你的身體快速代謝不必要的葡萄糖，滿足那些高但並不存在的能量需要，導致體重問題，並且使你更有可能罹患與憂鬱症同時出現的其他代謝相關疾病，包括糖尿病、心臟病和癌症。⁴

大腦的預算失衡讓人陷入憂鬱

憂鬱症的傳統觀點認為，負面想法造成負面感受。我認為是相反過來。

你此刻的感受，作為預測驅動你的下一個想法和你的知覺。因此，憂鬱的大腦根據過去的類似提取做出預測，無情地從預算中不斷提取。意思是不斷地再次經歷難熬、不愉快的事件。最終進入預算失衡的循環，因為預測失誤被忽略、調低或沒有進入大腦，所以無法打破這個循環。

實際上，你被卡在預測沒有訂正的循環，深陷在代謝需要很高的有害過去。

憂鬱的大腦有效地讓自己陷入悲慘。它跟慢性疼痛的大腦一樣忽略預測失誤，但更大規模地讓你停止運作。它會讓你的預算長期舉債，因此你的大腦試圖削減支出。最有效的方法是什麼呢？停止運動，也不要關注世界（預測失誤）。這就是憂鬱時無法消除的疲勞。⁵

如果憂鬱症是長期預算編列錯誤造成的疾患，那麼嚴格來說，它不僅僅是精神疾病，它還是神經、代謝和免疫的疾病。憂鬱症是神經系統的許多交錯部分失去平衡，我們唯有探討整個人、而不是探討像機器零件的單一系統，才能真正了解這個病症。重鬱期的引爆點，可能出自許多不同的來源。

你可能長期承受壓力或遭受虐待，尤其是在兒童期，使你隨身攜帶用有害的過去經驗建造的世界模型。你可能出現像慢性心臟病或失眠的身體狀況，導致不良的內感預測。你的基因可能使你對你的環境和每一個小小問題敏感。

此外，如果你是生育年齡的女性，內感網絡的連結性在一整個月會隨時間改變，使你在週期中的某些時刻更容易受不愉快的情感、沉思影響，甚至可能有更高風險罹患情感疾患，像是憂鬱症和創傷後壓力症候群。⁶

「正面思考」或服用抗憂鬱劑，可能不足以讓你的身體預算回到平衡，或許還必須加上其他的生活型態改變或系統調整。

改善憂鬱，從解決錯誤的預算編列開始

情緒建構理論指出，我們能藉由打破編列預算錯誤的循環來治療憂鬱症，亦即把內感預測改變成更符合周遭發生的事物。科學家已經找到證明這點的證據。

當抗憂鬱劑和認知行為療法開始作用使你感到較不憂鬱時，關鍵的身體預算編列區的活動回到正常程度，內感網絡的連結性也恢復正常。

這些改變相符於減少過度預測的想法。我們也能借用更多預測失誤來治療憂鬱症，比如說，請他每天寫下自己的正向經驗，這樣做能減輕體預算的負擔。當然，問題是，沒有哪一種治療對所有人都有用，有些人就是找不到有用的治療方法。⁷

我曾見過最有希望的治療途徑之一，是海倫．馬伯格的開創性研究（第四章），她用電流刺激難治型憂鬱症患者的大腦。她的技術立即緩解憂鬱症的極度痛苦，不過只在電流打開的時候，這時患者的大腦從耗盡心力的內在聚焦切換到外在世界，因此大腦能正常預測和處理預測失誤。

希望這些初步但振奮人心的結果，終將使科學家對憂鬱症發展出更持久有效的治療法。至少，這些結果應該有助於讓大家知道，憂鬱症是大腦疾病，而不只是缺少快樂的念頭。

註釋：

1. 「心理的疾病」（a disease of the mind）：為了比較哪些疾病是「神經」還是「精神」，有位匿名為神經懷疑論者（Neuroskeptic 2011）的神經科學家暨部落客，按主題清點了 1990 到 2011 年間發表在《神經學》（Neurology）和《美國精神醫學期刊》（American Journal of Psychiatry）的學術論文數量。另外參見 heam.info/neurology-1。「你的基因讓你比較脆弱」（your genes make you vulnerable）：某些基因讓你對環境更敏感或更不敏感（Ellis & Boyce 2008）。關於豐富的講座內容，請見Akil 2015。另外參見heam.info/depression-1.
2. 「也不是對每個人都有效」（not effective for everyone either）：Olfson & Marcus 2009; Kirsch 2010。另外參見 heam.info/depression-5。「然後在一生當中重現」（and then recur throughout life）：Curry et al. 2011。「戰爭或意外」：Mathers et al. 2008.
3. 「不只是單一的事」（is not just one thing）：這是真的，因為多數的人類現象和特性是由簡並的基因組合造成，即使它們的遺傳商數很高，但組合多變到不太可能對任何一個有詳細的遺傳解釋（涉及它們互相影響的確切基因和機制），意思是，從那個特性觀察到的變化，大多是因為遺傳變異性（Turkheimer et al. 2014）。
4. 「來自身體的實際感覺訊息」（sensory information from you body）：例如，你的肌肉包含能量感應器，會把關於能量使用的回饋送回你的大腦（Craig 2015）。「其他的憂鬱症狀」（or other symptoms of depression）：Barrett & Simmons 2015。「心臟病和癌症」（heart disease, and cancer）：你的新陳代謝在某種程度上控制你的免疫系統；脂肪細胞會分泌促發炎細胞激素（Mathis & Shoelson 2011），意思是肥胖使得慢性發炎加劇。例如，參見Spyridaki et al. 2014.
5. 「規模地讓你停止運作」（scale that shuts you down）：Kaiser et al. 2015。探究憂鬱症患者的腦部時，我們發現符合這個假設的活動和連結性改變，參見heam.info/depression-2.
6. 「機器零件」（the parts of a machine）：在憂鬱症中，失調相當廣泛，參見 heam.info/depression-3。「用有害的過去經驗建造」（built from toxic past experience）：Ganzel et al. 2010; Dannlowski et al. 2010。一旦（大鼠的）葡萄糖皮質素基因在幼年時過度表現，大腦路徑就會變得固定，造成一輩子都容易罹患情感疾患，而且更不穩定，即使這些基因在成年時已經關掉（Wei et al. 2012）。有害的過去經驗也會導致在兒童期持續發炎，提高往後罹患憂鬱症或其他疾病的風險（Khandaker et al. 2014）。「環境和每一個小小問題」（environment and every little problem）：有時稱為「神經質」或「情感反應性」，另外參見heam.info/depression-1。「創傷後壓力症候群」（post-traumatic stress disorder）：卵巢荷爾蒙黃體激素的濃度高時風險最大。這可能有助於解釋，為什麼患有情感疾患的女性比例，比男性高了許多（Lokuge et al. 2011; Soni et al. 2013），例如 Bryant et al. 2011。另外參見heam.info/women-1.
7. 「內感網絡的連結性也恢復正常」（your interoceptive network is restored）：亦即，膝下前扣帶迴皮質的活動減少，而且它與內感網絡其餘部分的連結性增加，與視丘（攜帶預測失誤信號）的連結性也增加（Riva-Posse et al. 2014; Seminowicz et al. 2004; Mayberg 2009; Goldapple et al. 2004; Nobler et al. 2001）。關於統合分析的回顧，請見 Fu et al. 2013。「有些人就是找不到有用的治療方法」（for whom no treatments work）：MaGrath et al. 2014.
   ——本書摘自《情緒跟你以為的不一樣──科學證據揭露喜怒哀樂如何生成》，2020 年 3 月，商周出版。