不只抗 COVID-19 還能抗癌！——曾被遺忘的 mRNA 技術如何成為救命療法？

mRNA 療法的應用，猶如科學家嘗試以凡人之軀、撰寫神意、扭轉命運。這傳說似的幻想，如今卻近在眼前。

以凡人之身，編寫生命的語言

許多治療，都和蛋白質有關，如：若能在心肌梗塞處，提供生長因子，就能恢復心臟生機；若能訓練白血球辨認腫瘤蛋白質，就能抑制癌症。而細胞生產蛋白質的指令，來自 DNA、mRNA，換言之，若能掌握編寫 DNA 或 mRNA 的技術，就能調控蛋白質、治癒疾病 ^[1]。

起源

mRNA 被發現於上世紀的六零年代，「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯因此建立 ^[2]。而利用 mRNA 和 DNA 治療疾病的基因療法，開始在科學界裡萌芽。再過三十年、九零年代時，科學家首次將 mRNA 或 DNA 直接注入小鼠，並觀察到人工 mRNA 和 DNA 都能操控小鼠肌肉、製造人工蛋白 ^[3]，能發光的小鼠顯示基因療法並非幻想。但很快地，科學家在選擇 DNA 或 mRNA 來編寫指令時，發現 mRNA 在應用上非常困難，事實上，脆弱到不堪使用。

RNA 的物理性質上比 DNA 更脆弱，同時人體組織裡豐富的分解酵素，限制了 mRNA 療法的可用性。更嚴重的是 mRNA 會引起強烈的免疫發炎反應，人工注入的 mRNA 不僅被破壞，更可能引起副作用，危害病人 ^[4]。在基因治療的道路上，大多數人拋棄 mRNA、轉投 DNA 的領域。

除了少數幾位。

拯救生命的英雄，並不總是穿著披風

1998 年，來自匈牙利的科學家－卡林柯（Katalin Karikó）和魏斯曼（Drew Weissman），因共用印表機而結識、合作。她們詢問自己，細胞會攻擊人工注射的 RNA，但細胞本體也有豐富的 RNA，為什麼不攻擊自己呢？深研後發現，人體細胞自有的 RNA，其組成的核苷酸常使用 A、U、G、C 以外的特殊核苷酸，如：哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷（pseudouridine, Ψ）比例是細菌 rRNA 的 10 倍。那麼，若模仿自然、使用特殊核苷酸編寫 mRNA，就能逃脫被偵查、破壞的命運嗎？

2005 年，兩人發表了「避開偵查、減少發炎反應」的 mRNA 技術。在細胞實驗中，以偽尿苷取代 U 而製成的人工 mRNA，有效地避開了細胞的偵查、操控細胞分泌人工蛋白質。2008 年，該技術在動物層級上獲得成功 ^[4]。但此成功未在學術圈引起驚天波瀾，反倒是兩間小公司看到論文後、買下了她們的專利，一間叫莫德納/Moderna、另一間是德國公司－BioNTech，簡稱 BNT。

時光流轉，來到了 2020 年。

莫德納和 BNT 以當年的專利為基礎，光速推出新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗、一戰成名。科學家憑著 mRNA 療法的快速、靈活，拯救了千萬生命。mRNA 療法也藉由大規模施打疫苗，證明了安全、有效。這場頃覆一切的瘟疫，同時也開啟了 mRNA 療法的無限可能。

mRNA 療法的優勢 ^[5]

mRNA 療法屬基因治療，目前僅 COVID-19 疫苗被廣泛使用，其他應用尚在臨床、實驗室階段。但它獨特的優勢，猶如未雕琢的原鑽，令人著迷。

• 製程快速：

以 COVID-19 疫苗為例，因為無需細胞培養、病毒養成、純化等繁雜工藝，莫德納從設計到生產 mRNA 疫苗，僅花了 25 天。此等高速的開發優勢，在每日一變的急性傳染病疫苗開發中，科學家擁有了更迅速的反應能力。而在癌症治療上，mRNA 的快速生產、靈活調整的優勢，讓「客製化」的癌症療法成為可能。科學家可以分析每位患者的腫瘤細胞、尋找其獨特的腫瘤蛋白質，進而客製化 mRNA 藥物。

• 自帶活化免疫細胞的性質：

如前所述，細胞討厭外來的 RNA；細胞內的受體，能偵測外來 RNA，拉響警報、活化免疫系統 ^{[6] [註2]}。在傳染病疫苗的領域，科學家故意利用 mRNA 會引起發炎的特性，以修飾核苷酸等技術，調整疫苗活化免疫系統的程度、設計出無需佐劑就能對抗急性傳染病的 mRNA 疫苗。

• 和 DNA 療法相比，mRNA 安全性更高 ^[註1]：

mRNA 不進入細胞核、在細胞質即可作用，因此不存在插入染色體、引起突變意外等風險。且相較於 DNA， mRNA 降解快，也可透過修飾核苷酸、替換投遞載體等方式，調整 mRNA 存在的時間。過往研究曾發現，注射 DNA 疫苗後，DNA 至少會持續 2 週，並可從注射部位擴散到全身組織 ^[2]，從而構成未知的潛在風險。因此 mRNA 較脆弱、分解快的本質，反而讓人比較放心。

而且 mRNA 的製程中，無需培養細胞或病毒，外來物汙染的風險較低。以 COVID-19 疫苗為例，不論是去活化病毒疫苗（如：科興、國藥），亦或腺病毒載體疫苗（如：AZ、嬌生）的製程中，都要讓病毒感染細胞、大量複製，最後再催毀細胞、殺死病毒、除去汙染細胞碎片等。這些製程，難免會殘留細胞屍體、DNA 等汙染物，帶來些許隱憂。

mRNA 療法的各種應用 ^[2]

除了 COVID-19 疫苗外，mRNA 療法尚可應用在癌症、多發性硬化症、心肌梗塞，甚至是愛滋病的治療等。

治癒癌症－克雷默的故事 ^[7]

52 歲的克雷默（Brad Kremer）打了一針 mRNA。不，不是為了預防 COVID-19，是治療黑色素瘤。

參與癌症臨床試驗之前，他皮膚的惡性腫瘤已經侵犯到肝臟、脊椎。克雷默的背痛日漸加劇、體重快速被侵蝕，死神即將取得勝利。而打了 mRNA 第一針的數週內，克雷默驚奇的看到，皮膚上硬幣大小的腫瘤硬塊、以肉眼可察的速度縮小、扁平、退色。隨著療程持續，食慾慢慢恢復、背痛消退，並且儀器中的影像顯示腫瘤正在縮小、消失。

帶給克雷默希望的疫苗代號是 BNT122，製造商是德國 BioNTech，除了傳染病疫苗外，它們也專注於癌症領域。2017 年，13 名末期黑色素瘤的患者接受特製個人化的 mRNA 療法，依據每位病人的腫瘤細胞設計 mRNA，進而特訓免疫系統，讓免疫細胞辨認、殺死「壞細胞」。試驗取得了階段性成果，治癒癌症的「神諭」又近了一步。

人體的免疫細胞本就能剿滅腫瘤，但可能因老化、腫瘤特性等原因，使免疫系統放任腫瘤生長。因此，若能用 mRNA 療法特訓、直接把「壞細胞」的長相放到免疫細胞的面前，就能特化出專殺腫瘤的特種部隊。

mRNA 可應用的腫瘤基因療法有二 ^[8]：

1. 以樹突細胞為目標：機制仿似 COVID-19 疫苗。將腫瘤細胞特有的蛋白質編入 mRNA，投遞入樹突細胞，再由樹突細胞表現敵人蛋白質、通知 T 細胞。
2. 以 T 細胞為目標：即近期熱門的 CART（chimeric antigen receptors T cell）療法。創造全新的 T 細胞的表面受體，故意設計出可辨認出腫瘤的受體，再將其編碼入 mRNA、投遞入 T 細胞，人工培養出可認出腫瘤的 T 細胞軍團。目前美國已有專門治療淋巴癌的 CART 療法上市。

緩解自體免疫疾病、過敏疫苗－用 T 細胞克制 T 細胞

免疫系統若失控，就會攻擊人體、引發紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病；也會引起過敏性鼻炎等令人不適的過敏反應。因此，系統裡也有內控、抑制免疫的憲兵－調節性T細胞（regulatory T cell/T_reg cell）。科學家也試圖利用mRNA療法活化調節性T細胞、調低過度活躍的免疫反應，緩解自體免疫疾病。

mRNA 所針對的自體免疫疾病有二：

1. 預防、緩解自體免疫疾病 ^[9]：樹突細胞是人體的哨兵，它會不分敵我地到處吞食蛋白質，但只有「同時收到發炎訊號」時，才會驚覺「外敵入侵」、呼叫負責總體戰的 T 細胞。科學家刻意鑽此漏洞、設計了「不引起發炎訊號」的 mRNA 疫苗（不含佐劑、mRNA 使用特殊核苷酸），讓樹突細胞吞食會引起多發性硬化症的自體抗原、但卻不引起發炎訊號。以此方式教育細胞「這是正常的蛋白質，不要隨便攻擊它」。
2. 過敏疫苗 ^[2]：mRNA 療法在多發性硬化症的小鼠模型上，成功地推遲了發病的年齡、減輕疾病的嚴重度。而且沒有傳統化學藥物、無差別壓制免疫力的副作用。T 細胞會透過許多路徑活化，如：T_H1, T_H2 等，其中 T_H2 會誘發 IgE 等導致過敏的反應。幸好 T_H1, T_H2 之間是競爭關係，若能提前活化 T_H1，就能避免導致過敏的 T_H2 出現。因此科學家利用 mRNA 疫苗活化偏向 T_H1 的特性，設計了預防過敏的疫苗，在過敏性鼻炎的小鼠模型上，成功地預防了過敏疾病。

mRNA操控細胞定位，協助患部組織再生

許多疾病是缺乏適當蛋白質所引起，而 mRNA 能操控細胞分泌人工蛋白質，並具備短時間被分解的安全性優勢，使許多科學家試圖用 mRNA 操控細胞分泌正確的蛋白質、治療疾病。

例如針對心肌梗塞的小鼠，科學家將血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）編入 mRNA，再注入心臟肌肉後，發現心肌梗塞小鼠的心臟功能提升、並存活期也隨時延長 ^[2]。

而科學家更利用編碼 mRNA 的方式，操控細胞的定位。間質幹細胞（MSC, Mesenchymal stem cell）能協助組織再生、加速傷口癒合。但在應用上，間質幹細胞不會自動、乖巧地跑到發炎的患處。科學家將可導引到發炎區域的蛋白質編碼入 mRNA，再植入幹細胞中。成功地在小鼠模型上，證明了此設計下的間質幹細胞會乖乖地定位、協助患部組織再生 ^[10]。

結語

mRNA 療法的故事，宛如二次元的幻想真實地發生。突然爆發的瘟疫，讓科學家多年的夢想－以凡人之軀編寫神諭，一夕成真。也使得治癒癌症、預防自體免疫疾病的目標，又真實了一些。也許，在可見的未來裡，罕病不再可懼、癌症終將治癒。

註釋

1. 在某些應用上，該特點為優勢，但在其他應用裡，mRNA 療法的特點，可能反倒為弱勢。DNA、mRNA 療法並無高下之分，需視使用目的而擇之。
2. 細胞的類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs）負責偵測入侵者或組織被破壞的各種小分子，如：TLR3-偵測雙股 RNA、TLR7, 8-偵測單股 RNA。另也可以偵測細菌鞭毛蛋白、微生物的 DNA 等。

參考文獻

1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）。泛科學
2. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
3. J A Wolff 1, R W Malone. et. al. (1990) Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
4. 蔣維倫 (2021) 終結疫情、治癒癌症，從魯蛇到英雄！拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。科學月刊
5. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
6. Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-00710-2_14
7. Elie Dolgin (2019) Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03072-8
8. Khalid A. Hajj & Kathryn A. Whitehead (2017) Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. DOI: https://doi.org/10.1038/natrevmats.2017.56
9. Christina Krienke, Laura Kolb. et. al. (2021) A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. DOI: 10.1126/science.aay3638
10. OrenLevy, WeianZhao. et. al. (2013) mRNA-engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of interleukin-10 to sites of inflammation. E-Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495119