面對「超高齡社會」大魔王，台灣長照體系如何應戰？——陽明交通大學衛福所李玉春專訪

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

需求、弱勢與自主的微妙平衡

有個理由讓人們比較容易幫助弱勢受害者，那就是他們似乎更有可能接受並感激幫助時。真正無助的受害者不可能在沒有干預的情況下解決問題，然而倘若在公共場所有個陌生人並非明顯處於弱勢狀態，向他伸援就是種冒犯，這會貶損他的獨立性或自主權。弱勢屬性與年輕之間的自然關聯性也意味著，接受幫助的人，有可能會認為他們被視為脆弱的或有需求的，而這就讓他們感到受幫助者擺佈，或者被當成比較幼小、低下或權勢較弱的人。

判定人們是否真的需要幫助並希望你伸援是件困難得令人驚訝的事情。例如，一個酗酒或吸毒的人有可能需要幫助，卻不想接受；這個人甚至會因為你說要幫忙就對你惡意攻擊。想像一下，倘若前例中那個慢性成癮男孩是你的姪子。他有可能會向你討二十美元來購買日常用品。即便對你來講這不是什麼大錢，即便你因為愛他、希望他茁壯成長，也願意支付更大額資金來幫他住院復健，但眼前這二十塊錢，你仍有可能拒絕援助。

即便如此，你的姪子有可能並不想去復健；他只是想要有足夠的現金來度過一天。這些都是很複雜的情況。就這類事例，子代需求有許多屬性都可能促使人們湧現反應衝動（例如：弱勢、需求、年輕、愛），但如果成癮者不希望你伸援，或者不想要你偏好提供的那種協助，他就可能成為你精神上和財務上的負擔。

這些情況發生在灰色地帶，有些人寧願讓姪子自己解決問題或者落入「谷底」，另有些人則因為看他受苦太令人難過了，而支付他索求的任何金額。若是成癮者不再年輕，沒有表現改變的跡象，或者用那筆錢來進一步危害他的健康，人們就會傾向於默不作聲。因此，即便脆弱性和需求都清晰可見，倘若受害者不想接受幫助，而其他線索與反應相衝突，援助就可能不會隨之而來。

肢體殘障人士有可能在開門時遇上困難，即便他或她能夠完成這項工作，也寧願自己獨力完成。二十世紀時，美國男性被教導要為女性開門，視之為一種殷勤的表現。有些女性覺得接受這種幫助是受男性擺佈，因為這種援助似乎暗示女性是較弱、較無能或不如男性，即便援助的初衷是善意。

最近我面臨一個狀況，我看到一位坐輪椅的女性準備進入研討會會場時，考慮是否要為她開門，但這位女性似乎能夠應付，也習慣這種歷程，即便對她來講可能比較困難，而且要花更長的時間。幫助可能會奪去人們藉由自理事務所湧現的獨立自豪感受，讓他們感到受侵犯或「不如」他人。由於與我擦身而過的那位女性似乎並不是真正無助，我擔心我的援助有可能會惹怒她，於是我決定不介入。

我永遠不會知道那次援助會不會受到感恩，不過舉這個例子是為了顯示，人們會有一種衝動，想要幫助在我們看來正面臨困境又很脆弱的人。然而，在明顯需要和明確能力之間存有一處很大的灰色區域。我們對這些線索非常敏感，但當它們相互衝突之時，不確定性就會促使我們袖手旁觀。無論如何，當真正無助的個體需要緊急幫助時──就像那位癲癇發作後跌落地鐵軌道的年輕人──湧現幫助的衝動。

疲憊與忽視如何削弱援助衝動

慢性需求也可能在不同情況下削弱幫助衝動，好比當照護人員對他們看顧對象的需求習以為常，或者當他們感到心力交瘁，好比老人的配偶或體弱的親族，或者在機構工作的照護者。舉例來說，當有人患了像是阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症（“arterial” lateral sclerosis，這裡原文誤植，正確稱法為Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）、腦性麻痺或癱瘓等疾病時，他們的弱勢屬性和協助需求就相當明確，但如果照護人員對這種需求習以為常，也不覺得很迫切，例如更換衣物或寢具、協助上廁所或洗澡等，這些需求仍然有可能被忽視。這類舉動對於健康的生活是必要的，不過嚴格而言倒不像把人拖離逼近的列車那般必須立即執行。因此，這些不那麼急迫的需求並不會觸發相同的反應衝動。

我父親晚年患上了帕金森氏症，一切事務都需要幫忙。由於他對東西的擺放位置和使用都碰上困難，好比找不到眼鏡、電視遙控器，或者需要把他的平板電腦重新連上網際網路，我們每天都得幫他處理許多日常事項。對他來說，這些問題都很重要，因為涉及他所能從事的僅存活動，好比看電視或在平板上閱讀新聞。

即便如此，這些事項的延續性和日常屬性，有時會讓我們感到不耐煩或延緩反應速度。提出這些幫助要求時，父親自己有時也會變得相當不耐煩，儘管我們理解他的殘疾、失控狀況，並需要這般頻繁的援助，仍然會使我們惱怒。儘管他很脆弱，而且我們非常愛他，但由於疲憊和缺乏急迫感，我們的幫助衝動受了抑制。

慢性需求會減弱幫助衝動，特別令人遺憾的是將親人安置在護理之家時所發生的事例，在那裡老年人虐待很常見，若非持續監督，要想根除是很困難的。就算生性關懷他人的人，對於他們所看護對象的例行（但真實的）需求仍會習以為常或感到嫌惡。照護者有可能在不斷被要求幫助下精疲力竭，特別是對於並不迫切或醒目的事項──肯定不像在圍觀群眾面前跳到地鐵列車前方那麼搶眼。

有些長期的援助確實非常引人不快。而且也幾乎沒有獎項或典禮來表彰那群無私更換尿盆、清洗骯髒床單或清潔浴廁的人。這些問題有可能對利他衝動造成限制，但如果我們理解並應用這個理論，則問題都是可以解決的。例如，在長期照護機構中，我們必須定期點出病人看事情的觀點，他們感到無助，遭貶抑、遺棄──而且有一天你也會像他們那樣。

讓愛取代衝動成為行動的理由

我們應該將援助牢牢地與一個時間表綁定，例如在特定時間提供藥物、餐點、沐浴和社交參與，從而完全避開對幫助動機的依賴。我們也可以對這樣的工作提供私下和公開的認可，無論那是多麼日常。當然了，對於這些必要卻極不愉快，而且至親家人無法在自家完成的工作，我們也有正當理由給付更高的薪酬。

有時照護者甚至還可以跟患者協商共同決定，例如照護者願意做或者能夠做什麼，以及應該花多長的時間。例如，現在我就能完全理解，為什麼我父親對於這些小問題會感到那麼沮喪，畢竟這些對他的生活品質至關重要。倘若我們當初就商量好，對這些要求的回應時間（好比十分鐘），而不是每次都回嘴，「好啦！我一下子就來！」或許我們就省下一些麻煩。我父親大可以參與有關他的照護的這類討論，不過當他真的想要某件事物時，他就很難克制自己（而多巴胺藥物治療還讓他變得更加衝動）。

拙劣的克制能力，實際上是另一種弱點，病人幾乎無法自我控制，這就是我們表現同理心和耐心的理由。但是在照護、悲傷和困惑的亂象當中，人們很難置身事外，理性判斷。根據利他反應模型，我們可以理解，這些情況如何與人類演化出的幫助衝動兩相衝突，於是就能更專注在我們對那個人的愛，並規劃一種反應，讓我們就算在沒有衝動的情況下，也能提供希望付出的慈悲照護。

——本文摘自《利他衝動：驅策我們幫助他人的力量》，2024 年 11 月，知田出版，未經同意請勿轉載。