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為什麼你記得過去,卻不記得我了?失智症的發作過程——《大腦的悖論》

八旗文化_96
・2019/05/01 ・4807字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 533 ・七年級

令人讚嘆的是,這現象放諸四海皆準。

並非只有藝術界的大師,才能在大腦飽受退化摧殘時還持續創作。接下來,讓我們看看政治領域吧。而這也正是道德懷疑論者最愛爭論的領域。偉大的藝術家往往因為他們的公開形象相當正面,而被世人銘記,但重要的民意代表或政客,則可能是英雄也可能是梟雄,甚至兩面兼具。我們來列舉一些即使認知功能下降、甚至早期失智,但在政治圈依然極具影響力的例子。

失智面前,人人平等

放眼望去,最重要的美德,便是智慧。圖/epochtimes

柏拉圖在《理想國》﹙Republic﹚中說到:「放眼望去,最重要的美德,便是智慧。」是啊!我們總覺得有錢有勢的人擁有先天優勢,不管是物質方面還是生物優勢方面;事實上,可能連有錢有勢的人自己都這麼想——說好聽點這叫做有自信,說難聽則叫做驕傲自大。

然而,無論這是不是大自然的真理,失智的生理機制並不會因為患者是否富有、是否有權有勢,或是具備特定的道德標準就有所改變。我們才剛開始瞭解失智的病因與病程、瞭解失智如何剝奪人類心智,讓偉大的智慧被掏空,徒留一副困惑與不協調的軀殼。失智有許多不同型態,有些會讓大腦逐漸萎縮,有些則會造成多次小中風。更糟的是,他們往往會同時發生。

不管你是否富有,是否有權有勢,或是不是個仗義執言的好人,失智都會用各種可怕的方式, 逐漸侵蝕我們的心靈。接下來,你會非常訝異於過去甚至現在,居然有那麼多歷史上的重大決策,是由許多已進入失智病程的人,在大眾尚未察覺的情況下所做的。

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雷根總統接見川普。圖/wikipedia

這個想法,萌芽於多年前我協助雷根總統進行診斷之時。身為一個來自前蘇聯的難民,我在我那群紐約自由派知識分子的朋友中,一直是個異類。我相當仰慕雷根總統,而他還「解放」了我前半輩子所逃離的那個「邪惡帝國」。

因此,當我發現雷根總統可能罹患失智時,這可不是開玩笑,我真的有點難過。當時一般民眾還不知道,甚至連懷疑都沒懷疑過雷根總統竟會罹患阿茲海默症。事實上,當時雷根甚至還坐在白宮裡辦公。

雷根總統在第二任任期時,有時候會被記者問到比特堡的敬獻花圈事件。那是 1985 年,雷根總統無視於幕僚的建議,前往一個充滿納粹禁衛軍的墓地致意。那看起來就像是美國總統被當時的西德總理海爾穆.柯爾操控了;柯爾需要這樣的一個畫面,好安然結束他的政治生涯。當我看到雷根在電視專訪中回答記者問題時,左右搖動且不太協調的模樣,我打了通電話給我的神經外科醫師朋友吉姆.休斯(他同時也熱衷於外交事務),我說:「雷根得了阿茲海默症!」吉姆笑了,他不相信我是認真的、我不是在開開玩笑而已。

失智症前期的警訊

圖/wikimedia

聽起來雖然是很草率的診斷,甚至沒什麼必要性,但我認為我的判斷絕對比一般人更準確。擔任神經心理學家近二十年,我擅長臨床鑑別診斷,研讀、判斷、治療各種影響心智的神經疾病,對我來說如家常便飯。我也做了許多臨床研究,出版科學論文,也撰寫許多與大腦跟心智有關的書籍,在其中介紹了千百種大腦異常的狀況。這讓我那顆診斷腦,在所有人都還沒察覺到雷根總統的症狀前(甚至他本人也沒察覺),就能因他那不和諧的反應而響起警鈴。

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我對於雷根總統的預感不久之後果然應驗了。那是他總統任期的最後一天,我在電視上看著喬治.布希總統的就職典禮。雷根從侍衛前面走過,靠近為他準備的華麗皮椅,接下來他幾乎是跌進椅子裡的,而且馬上就陷入睡意,他的頭不斷在胸前點著。

「已經影響到腦幹啦……」

我對自己說。這暗示了掌控清醒機制、好讓我們足夠清醒的腦幹區域已受到影響。此刻我更加確認雷根總統的第二任任期,很可能是在失智症前期的狀態下度過的。

我對雷根總統罹患阿茲海默症的判斷,在他離開白宮後第一次在官方活動出現相關徵兆前便已確定。有一次,我看到雷根討論伊朗門事件的專訪,我對他的反應感到印象深刻與震驚。他坦誠地表示,他對於該事件沒有任何記憶,而對於專訪者丟給他的事件與相關人物名稱,他臉上充滿著困惑與不解。我和多數名嘴的想法相反,我真的認為雷根總統並不是在卸責,也非想要掩飾任何事實。做為一個有經驗的臨床學者,我相信他真的是不記得了。羅納德.雷根總統當時正經歷失智症前期。

大腦生病了。圖/pixabay

不久之後,我單憑電視節目做出的診斷,於一九九四年在梅約診所獲得正式確認,並揭露他的遺傳危險因子(他母親和哥哥也同時罹患了失智症)。這位前總統勇敢公開他的心智狀況,讓我和許多人由衷感到敬佩。而我之前對雷根總統的觀察,是否他當時真的處於失智症發病狀態,或是他還處在「神經退化」或「輕微認知退化」的灰色地帶,只是失智症即將到來的前兆呢?

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答案也許只是定義問題,畢竟我們在討論的本來就是大腦逐漸的分崩離析的狀態,而非突然的轉變。雷根的失智症在二○○四年告終,此時大約是在官方確診後十年。然而,我想實際病程應該比十年還要長得多。

失憶不等於完全失去記憶?

失去記憶,用專有名詞表達就是「失憶症」,一直都是神經心理學的關注焦點。毫不意外地, 記憶這麼複雜的機制可以有許多種瓦解方式。人很少會出現完全的失憶。所謂失憶,幾乎都是失去不同部分的記憶,而形成各種不同的失憶症。

在神經心理學領域,「順行性失憶症」和「逆行性失憶症」最大的不同在於:

順行性失憶症是在腦傷後因為難以學習新事物,而無法形成新的記憶。而逆行性失憶症,則是難以回憶起腦傷前所發生的事情。

如果一個人因為去年的車禍使腦部受到傷害,而回憶不起昨天在報紙上讀了什麼,那麼這人很有可能得到順行性失憶症。而如果這人不能想起在車禍前已經工作五年的公司名稱,那麼他很可能得到逆行性失憶症。腦傷後同時得到兩種型態的失憶症不算少見,在這樣的情況下,這位可憐的仁兄將無法回想起他最近所學的事物,也無法回憶起車禍前所發生的事。

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以我們現在對順行性失憶症與逆行性失憶症的瞭解,並不一定能夠釐清失憶是發生在車禍後的哪個時間點。如果車禍傷者之前相對健康,於車禍中受到了創傷性腦傷,那麼失憶發生的時間點就很容易釐清。但若患者已罹患失智,那就幾乎不可能釐清失憶的時間點了。畢竟失智的病程本來就相當緩慢,需要好幾年的時間。他或她很可能在很久之前就已經生病了,通常在幾年之前,而很難用月來衡量。

失智的病程相當緩慢,需要好幾年的時間。圖/shutterstock

即便失憶症的診斷相當複雜,容易陷入泥沼,但多年來,順行性失憶症和逆行性失憶症的概念,對於神經心理學家與神經學家來說,還是相當有用。這兩種失憶症常常會同時出現,但基於莫名其妙而非有邏輯的理由,順行性失憶症比較受到關注,並且常被認為比逆行性失憶症更常見也更嚴重。

我自己的臨床經歷並不認同這個相當普遍的假設。我認為,我們已看到常見的邏輯謬誤造成的效果,原本缺乏實證的事物,最後卻好像被證明了(因為研究者對於逆行性失憶症,不像對順行性失憶症付出一樣的心力,因此案例較少)。我自己總是對於逆行性失憶症感到好奇,我認為逆行性失憶症提供一道特別的窗口,讓我們能藉此瞭解資訊如何在腦中被整理與儲存。

失憶會從最近的事物開始遺忘

除此之外,逆行性失憶症也能告訴我們更多關於形成長期記憶的時間進程。當腦傷影響到過去的記憶時,並非所有的記憶都受到相同程度的損傷。幾乎無一例外的是,比起較久遠的記憶,近期形成的記憶受到的影響相對較大。我們稱這個現象為具時間梯度的逆行性失憶症。

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有些人在車禍中受到較嚴重的頭部傷害,可能會對近一兩個月的事情毫無記憶,嚴重者甚至對車禍前一兩年的事情都想不起來,但十幾二十年前的事情卻很難因此忘記。這樣的狀況和失智症患者的症狀相同。這就是為什麼,當有人只因為自己還記得中小學時代老師的名字就主張自己的記憶沒有變得太差時,這一點說服力也沒有。

一個阿茲海默症患者即便罹病多年,也可能對於很久遠的記憶相當清楚,然而近期發生的事卻在發病初期就已全然遺忘。

QUIZ。圖/pixabay

具時間梯度的現象,看似相當違逆直覺。多年以前,我對各種不同背景的朋友做了一項調查,要他們猜猜哪些記憶在罹患腦疾後最容易受到影響,是近期記憶還是遠期記憶?我讓他們憑著未受腦科學或神經心理學專業訓練影響前的常識猜猜看,結果他們無一人猜對,全都以為遠端記憶會先受到影響。逆行性失憶症這種違反常識的特性,臨床上對於鑑別腦傷引起的失憶、心理因素引起的失憶(如轉化症)或是純然的裝病,相當重要。

這樣的特性雖然讓毫無準備的一般大眾感到困惑,但同時也讓我們瞭解到長期記憶究竟是花多久時間形成的。如果說只仰賴大腦的迴響作用形成的記憶相當脆弱的話,那麼具有時間梯度的記憶就讓我們有機會去預估形成長期記憶所需要的時間歷程究竟有多長。結果發現,逆行性失憶症能影響到好幾年前,甚至十多年前的記憶。

回收?回縮?被找回來的記憶

目前得知海馬迴電燒術可能會導致逆行性失憶症,使得患者失去近十五年的記憶。這意味著,如果要形成更永久、相對不易破壞且能永久改變大腦結構的長期記憶,可能需要十五年以上的時間。這個過程極緩慢且需要時間逐步疊加,不會一夕之間就形成長期記憶。

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長期記憶需要時間緩慢形成,這是其具有時間梯度性的另一個特色――回縮。

現已知道,才剛在災難中受到腦部傷害的患者,常常會突然失去近幾年甚至近十年的記憶。但隨著時間過去,有些記憶會逐漸恢復,而且這些恢復的記憶都會回到原來該有的時間點上。

記憶失去的期間會漸漸回縮(這個用法過於隨興且不優雅,是過去科學家研究記憶時使用的專有名詞,有些科學家隨手寫著「回縮中的逆向性失憶症」或是「回縮中的時間梯度」)。正如逆向性失憶症有違直覺一般,失憶的「回縮」通常也有違大眾的直覺。亦即當記憶回復的時候,遠期記憶會比近期記憶更先回復。但回復的記憶很可能並不完整,有些近期記憶甚至永遠不會回復。

患者失去記憶的嚴重程度和腦受傷程度有關,每一個人都不太一樣。永遠喪失記憶是非常棘手且麻煩的。目前還沒有任何假說或真相藥水,能夠回復已經完全失去的記憶。任何試圖回復記憶的嘗試,都不過是對於神經心理學缺乏理解的表現。

十五年的「記憶」養成計劃

時間是記憶最大的敵人。圖/pixabay

由「收縮中的逆向性失憶症」陸續回復的記憶能讓我們瞭解到,長期記憶的形成需要非常長的時間。

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一個記憶形成的時間越久,會回復得越快。那些在腦傷前才剛形成的記憶,則往往脆弱到無法回復,恐怕將永遠消失。

因此,在形成記憶的過程中,最關鍵的阻礙就是時間。要在大腦中形成長期記憶,需要花上數年甚至數十年的時間。既然在物理世界中不存在永動機這種東西,大腦裡的生物電迴路迴響作用可能也持續不了多久,很快就會自行消失。事實上,它們的確在形成後不久就逐漸消失。大多數的迴路迴響作用,在記憶印痕於腦部結構形成之前就已消失不見。大自然看來相當保護永久記憶庫,要改變大腦結構並不容易。那麼又有哪些記憶能夠取得特權,通過神經網絡的艱難挑戰呢?靜待下章分解。

本文摘自《大腦的悖論:一個神經心理學家眼中的老化大腦》,2018年11月,八旗文化出版。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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【成語科學】老馬識途:馬的記憶力好嗎?
張之傑_96
・2025/06/28 ・1305字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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一段來自春秋戰國的故事

介紹這個成語,先要簡單談談周朝的歷史。

周武王建立的周朝,傳到周幽王,已是第 12 代。周幽王寵愛褒姒,做了不少糊塗事,弄得國家亡了,自己被殺。繼位的周平王,把國都從鎬京(今西安)遷到雒邑(今洛陽),史稱東周。遷都以前,史稱西周。

東周分為兩個階段,前期稱為「春秋」,後期稱為「戰國」。春秋時,周王仍有天下共主的名義,但已不能號令各諸侯國,於是北方邊疆民族開始騷擾中原。齊桓公在大政治家管仲的輔佐下,提出「尊王攘夷」(尊崇周王,排除夷狄)的口號,藉以號令其他諸侯國,成為春秋時期的第一位霸主。齊桓公之後,還有四位霸主,史稱春秋五霸。

成語「老馬識途」,出自於齊桓公與管仲的故事。圖 / wikimedia

齊桓公提出的尊王攘夷,不只是個口號,還付諸行動。西元前 663 年,北方的孤竹國入侵燕國。燕國向齊國求援,齊桓公親自率軍出征。去的時候是春季,打敗孤竹國時已是冬季,從春暖花開到地上積雪,由於景物變化太大,以致找不到去時的道路。

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大家正在不知所措的時候,管仲對齊桓公說:「主公不要憂慮,據說老馬認識走過的路,讓我們試試吧。」於是挑選了幾匹老馬,讓牠們在前面行走,軍隊跟在後面,果然找到去時的道路。這個故事就是成語老馬識途的出典,記載在《韓非子》這本書上。

 因此,老馬識途的含意,比喻有經驗的人對事情較為熟悉。說到這裡,循例造兩個句吧。

 要不是他老馬識途,我們進入這片森林,肯定迷路。

你老馬識途,這次前往小琉球旅行,就由你帶隊吧。

短期記憶差,長期記憶卻超強

談到這裡,該談談老馬識途的科學意涵了。馬的短期記憶很差,只能維持十幾秒,因此馴馬時,馬犯了錯懲罰牠,可能早已忘記剛才做了什麼。然而,馬的長期記憶卻好得出奇,甚至比人類還要好。馬一旦學會某件事,就會永遠記得。實驗證明,馬可以在十幾年後,仍記得和牠相處過的人呢。

馬的短期記憶力雖然很差,但長期記憶力卻十分驚人。圖 / pixabay

因此馬曾經經常走某一條路,牠是會牢記不忘的。不過由於馬的短期記憶不佳,所以先決條件是:要走過許多次才行。以管仲讓老馬帶路的例子來說,那些老馬肯定曾經在這一帶來來往往。章老師猜想,管仲挑選的幾匹老馬,或許是當地的老馬,而不是從齊國帶去的老馬。

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馬的長期記憶力好,還有個故事可以證明。唐代宮廷訓練馬匹跳舞,稱為「舞馬」。西元 755 年,爆發「安史之亂」,叛軍攻陷長安,叛軍首領安祿山看過舞馬表演,擄去數十匹。安史之亂結束後,這批舞馬被唐軍接收,把牠們當成一般戰馬飼養。有一天軍中宴會,鼓樂聲響起,舞馬習慣性地隨著節拍跳舞,指揮官以為是馬怪,命令士兵鞭打,牠們仍然跳個不停,最後竟然被打死了。

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從昏迷到死亡錯覺:摩托車事故後的科塔爾症候群——《大腦獵奇偵探社》
行路出版_96
・2024/08/24 ・3933字 ・閱讀時間約 8 分鐘

摩托車事故後的幻覺

一九八九年十月,二十八歲的股票經紀人,姑且稱之為威爾(Will),發生了嚴重的摩托車意外。他腦部受到重創,陷入昏迷,雖然幾天後恢復意識,但他在醫院裡住了好幾個月,治療腦傷以及其他損傷引起的感染。

到了隔年一月,威爾的復原情況非常良好,已經可準備出院。他的身上有些問題永遠好不了,例如右腿行動困難以及喪失部分視覺。但是最困擾他的問題發生在他的腦袋裡:他相當確定自己已經死了。威爾的母親為了幫助兒子早日康復,帶他去南非度假。但南非的炎熱讓威爾相信這個地方就是(真正的)地獄,因此更加確定自己必定是個死人。母親難以置信地問他是怎麼死的,他說了幾個可能的死因。有可能是血液感染(這是治療初期的風險),也有可能是他之前打黃熱病疫苗之後的併發症。此外他也提出自己可能死於愛滋病,雖然他沒有感染 HIV 病毒或愛滋病的任何跡象。

威爾康復出院,但堅信自己已經死亡。連他母親帶他去南非度假,都被他認為自己身在地獄。 圖/envato

有一種強烈的感覺纏上威爾,揮之不去─他覺得身旁所有東西都……這麼說好了……不是真的。車禍前熟悉的人和地方,他現在都不太認得,所以他愈發覺得自己住在一個奇怪又陌生的世界。連母親都不像真的母親。其實在南非度假的時候,威爾就曾這麼說過。他認為真正的母親在家裡睡覺,是她的靈魂陪伴他遊歷陰間。

喪失現實感:大腦如何捏造非理性的死亡解釋

四十六歲的茱莉亞(Julia)有嚴重的雙相情緒障礙症(bipolar disorder),入院時她相信自己的大腦和內臟都已消失。她覺得她早已不存在,只剩下一副空殼般的軀體。她的「自我」消失了,所以她(無論從哪個意義上看來都)是個死人。她不敢泡澡也不敢淋浴,因為怕自己空空如也的身體會滑進排水孔流走。

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三十五歲的凱文(Kevin)憂鬱的情況愈來愈嚴重,幾個月之後,腦海中的念頭漸漸演變成妄想。一開始,他懷疑家人正在密謀要對付他。接著,他認為自己已經死了,也已經下地獄,只是身體仍在人間。現在這副身體是空殼,裡面一滴血液也沒有。為了證明自己的想法沒錯,他從岳母家的廚房裡拿了一把刀,反覆戳刺手臂。他的家人明智地叫了救護車,將他送進醫院。

科塔爾症候群患者的大腦顯然有問題。發病之前,通常發生過嚴重的神經系統事故(中風、腫瘤、腦傷等等),或出現精神疾病(憂鬱症、雙相情緒障礙症、思覺失調症等等)。不過這些情況導致科塔爾症候群仍屬少見,神經科學家尚未找到明確原因,可以解釋科塔爾症候群患者的大腦為何如此與眾不同。再加上每個患者的症狀都不太一樣,判斷起來更加困難。話雖如此,有些共同症狀或許能提供蛛絲馬跡,幫助我們了解這種症候群。

科塔爾症候群的患者經常說,他們身處的世界莫名其妙變得很陌生。多數人看到自己曾邂逅多次的人事物時,大腦都能點燃辨認的火花,但這件事不會發生在科塔爾症候群的患者身上。舉例來說,患者可能認得母親的臉,但就是莫名的感到陌生。她似乎缺乏某種無形──但重要的─個人特質,所以患者即使看到這個生命中最重要的人,卻無法產生預期中的的情感反應。

患者也可能會有疏離感,彷彿自己是這世界的旁觀者,而不是參與者。術語叫做人格解離(depersonalization)。此外,周遭的一切都散發超現實的氣氛,讓患者相信自己生活在擬真的夢境裡─這是一種叫做喪失現實感(derealization,亦稱失實症)的症狀。科塔爾症候群患者體驗到的陌生感、人格解離、喪失現實感,都會嚴重扭曲他們眼中的現實世界。不難想像這會讓大腦難以負荷。

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大腦碰到如此矛盾的情況會拚命尋找原因。對大腦來說,能夠合理解釋各種生活事件是非常重要的。若找不到合理的解釋,世界很快就會變成無法預測、無法理解,最終變得無法忍受。因此為了清楚解釋所經歷的事情,大腦會無所不用其極。如果在經驗裡出現大腦難以合理解釋的元素,它會退而求其次:自己捏造合理的答案。

每個人的大腦都會這麼做,而且隨時隨地都在做,只是我們察覺不到。例如有研究發現,我們每天做的決定不計其數─從什麼時間吃點心,到要跟誰出去約會──但我們做這些決定時總是不假思索。我們好像大部分的時間都處於自動駕駛模式。可是每當有人問我們為什麼做這樣的決定時,大腦幾乎總能想出好答案來合理化我們的選擇。但有時候,它想出來的答案完全不合理。

有一項研究讓男女受試者看兩名女性的照片,請他們選出比較好看的那位。受試者做出決定之後,研究人員隨即將照片放在他們面前,要他們解釋為什麼選這個人。但受試者不知道的是,研究人員會偷偷調換照片(占比約二十%),要受試者解釋自己為什麼挑中這個(他們明明沒挑中的)人。大多數受試者都沒有識破研究人員的詭計。他們通常不會質疑照片上的人不是自己選的那個,而是當場想出合理的答案,說明為什麼覺得眼前照片上的人比較好看,例如「她看起來很辣」,或是「我覺得她比較有個性」(兩張照片差異甚大,所以受試者不是單純的認錯人)。

這種非刻意的捏造叫做虛談(confabulation),大腦做這件事的頻率比你以為的更高。虛談的原因可能有百百種,但這似乎是大腦遇到自己無法明確解釋的事件時,會使用的策略。神經科學家相信,科塔爾症候群患者的大腦也做了類似的事情。從這個角度來說,科塔爾症候群的起點,是前面提過的幾種狀況(例如創傷、腫瘤等等)導致大腦功能異常。

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大腦合理性檢查機制失靈

大腦功能異常導致現實感喪失與人格解離,進而使患者覺得周遭的一切很陌生,欠缺他們預期中的「真實感」。於是患者的大腦努力理解這樣的經驗,瘋狂尋找合理的解釋。基於不明原因,科塔爾症候群患者容易把注意力轉向內在,認為如果外在經驗不對勁,毛病可能出在自己身上。

結果基於某些更加不明的原因,大腦找到的解釋是他們已經死了、正在腐爛、被邪靈附體,或其他稀奇古怪的、與存在有關的原因。這一連串環環相扣的假設聽起來有點誇張。畢竟,喪失現實感這樣的症狀沒那麼少見;很多人(某些估計高達七十五%)會有類似的─但非常短暫的─喪失現實感的經驗。但有這種經驗的人,幾乎都不會認為自己已經死了。

顯然,科塔爾症候群患者的大腦裡還發生了別的事情。神經科學家相信,或許是重要的合理性檢查機制(plausibility-checking mechanism)沒有發揮作用。大腦偶爾會錯誤解讀生活裡發生的事,但我們通常不會想出一個明顯不合理的解釋。

或許是因為大腦錯誤解讀現實,讓科塔爾症患者對現實理解出現錯覺。 圖/envato

大腦似乎有一套用來評估邏輯的機制,確保我們的邏輯可以通過合理性的檢驗。在多數有過喪失現實感或人格解離等症狀的人身上,這套合理性檢查機制能使他們立刻否決「我感覺到自己脫離現實,是因為我已經死了」的想法;大腦認為這個提議很荒唐,很可能再也不會想起它。但是在科塔爾症候群的患者身上,這套合理性檢查機制顯然壞掉了。大腦將脫離現實的感覺歸因於他們已經死了,這個想法不知為何保留了下來,而大腦也認為這個解釋站得住腳。於是在其他人眼中絕對是妄想的念頭,成了他們深信不移的答案。

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醫生在為科塔爾症候群患者(以及後面會介紹的另外幾種行為古怪的精神障礙患者)尋找腦部損傷時,經常發現腦傷位於右腦。神經科學家因此假設合理性檢查機制位於右腦。大腦分為兩半,叫做大腦半球(cerebral hemispheres)。左腦半球和右腦半球的劃分簡單有力,因為有一道裂縫將大腦一分為二。乍看之下,左右兩邊一模一樣,但受過訓練的神經科學家用肉眼就能看出兩者並非完全對稱。透過顯微鏡觀察,差異更加顯著。因此左腦與右腦的功能有差異或許不足為奇。

長期以來,一直有人拿這些差異做文章,用錯誤的方式來解讀左腦和右腦的不同,以偏概全又過於誇大。例如斬釘截鐵地說,有些人較常使用右腦,也就是「右腦人」,所以擅長創意思考,「左腦人」則比較有邏輯。這是大家耳熟能詳的觀念,但神經科學家認為這只是迷思。實際上,我們使用大腦時不會特別偏左或偏右,而是完整使用兩個半腦。不過有些功能(例如語言的某些能力)會比較依賴某一個大腦半球。所以科塔爾症候群與右腦損傷有關的假設,並非全然不可能。

但科塔爾症候群(可能也包括合理性檢查機制)與右腦的關聯性依然只是假設,只不過許多(但不是所有)神經科學家深入研究過的科塔爾症候群案例,都支持這項觀察結果。無論合理性檢查機制確切位於何處,但在推演患者如何發展出科塔爾症候群的通用模型中,這個假設的機制扮演著重要角色。首先,大腦功能異常造成疏離症狀,例如喪失現實感與人格解離。大腦出於習慣,會先試著為眼前的情況找答案。問題是,仔細檢查並淘汰不合理答案的能力也受損了,於是大腦只好捏造稀奇古怪的答案,告訴自己身體已經死了(或是邪靈附體、正在腐爛等等),而且不會因為這個答案不合理而淘汰它。

有人認為,這種階段性的妄想形成過程也適用於另一些妄想症。這些妄想症的症狀也很古怪,不亞於科塔爾症候群。

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——本文摘自《大腦獵奇偵探社:狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪,100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》,2024 年 7 月,行路出版,未經同意請勿轉載。

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