前美國總統川普曾經在社群媒體上，寫道：「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」[1]雖然此話僅是他的個人觀察，沒什麼科學根據；但是這款標榜無糖，零卡路里，憑著阿斯巴甜走天下的飲品，[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，不曉得是太為大眾著想，還是見不得人好，於 2023 年 8 月底的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，[3]不帶歉意地拿出實驗證據，剝奪世人平凡的喜悅。
阿斯巴甜
美國食品藥物管理局（FDA）於 1981 年，核准人工甜味劑阿斯巴甜（aspartame）上市；之後又分別在 1983 與 1996 年，開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過，近來國際衛生組織（WHO）卻指出，包括阿斯巴甜在內的代糖，可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能，所以還有他們可以強化威嚇的空間。[3]
阿斯巴甜經過腸胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天門冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障（blood brain barrier），進入腦部，而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物，[3]也就是經歷化學變化後，能成為這些單胺類神經傳導物質（monoamine neurotransmitters）。[3, 4]既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能，科學家不免好奇阿斯巴甜是否會，以及如何對中樞神經系統，帶來特定效果。[3]
代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器，影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻，曾測量攝取阿斯巴甜後，血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致，顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵，根本不是單胺類神經傳導物質。然而，這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊，買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物，[3]還能發揮作用，並瞭解背後的機制嗎？
C57BL/6 品系的實驗小鼠。圖／Lum JS, Brown ML, Farrawell NE, et al. (2021) ‘CuATSM improves motor function and extends survival but is not tolerated at a high dose in SOD1G93A mice with a C57BL/6 background’. Scientific Reports, 11, 19392.（CC BY 4.0） 實驗設計
研究團隊將一票 8 週大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，隨機拆成3組，分別供應普通飲水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg，而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg。小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味，對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形，大概是 FDA 標準的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）裝，含有阿斯巴甜的氣泡飲料。[3]
雄鼠的任務：Y 型迷宮（Y-maze）、交配、巴恩斯迷宮（Barnes maze）和懸尾測試（TST）。圖／參考資料 3，Figure 1A（CC BY 4.0） 這3組雄性實驗小鼠，在全長 16 週的實驗中，總共參加 3 個測驗：[3]
- Y 型迷宮（Y-maze）：前 12 週，雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號，以利辨識，[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑，展現空間工作記憶的能力。[3, 5]喝阿斯巴甜溶液的小鼠，無論攝取的濃度，從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。[3]
Y 型迷宮示意圖。圖／參考資料 5，Figure 1b（CC BY 4.0） - 巴恩斯迷宮（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 週，被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上，其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。[3, 6]遠處牆面設有視覺記號，以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間，還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索，從錯誤中學習；一段時日後，取消出口，看小鼠是否直奔原處，並在附近逗留；到了最後階段，出口則被調換至對角。在空間學習方面，3組的表現都逐漸進步，只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢；不過記憶保留與回憶，還有逆轉學習的能力，則不受影響。[3]
非本研究的巴恩斯迷宮：盤面洞數與牆上記號，依各實驗而異。圖／參考資料 6，Figure 1（CC BY 4.0） - 懸尾測試（tail suspension test）：在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴，將牠們倒吊，結果3組一樣無助，狀似憂鬱的反應沒有差別。[3]（延伸閱讀：〈逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？〉）
禍延子孫？
3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週，抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女，從出生就不接觸代糖，沒有發育問題，卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制，來解釋這個現象：[3]
- 表觀遺傳變化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質，會在不改變DNA排序的情況下，影響精子的基因表現。[3, 7]如果阿斯巴甜引發同樣的作用，雄性小鼠確實能把問題傳給子代。[3]
- 基因突變（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變，雄性小鼠的認知功能障礙，自然會代代相傳。[3]
這個實驗裡，阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害，只延續了一代，不會禍及孫輩，可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中，阿斯巴甜所致的類焦慮行為，從第一代的雄性小鼠，一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減，因此機制理應相同。此外，他們以前的研究發現，阿斯巴甜改變相關基因的表現後，神經傳導物質 GABA 和麩胺酸（glutamate），會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因。[3]
儘管目前尚處動物實驗階段，研究團隊認為阿斯巴甜的危險，遠遠超越過往的理解，[3, 8]並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘，也正視父親健康對後代的影響。[3]
參考資料
- Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
- ‘Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
- Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
- American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
- Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
- Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
- ‘What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
- Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.
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在FAO/WHO 2002的必需胺基酸建議中，苯丙胺酸與酪胺酸是可互換且一起計算的A 而且其實酪胺酸更是神經相關物質的前驅物? 不過究竟目前各種食品營養成分資料庫中的必需胺基酸的檢驗方式是能定位到甚麼狀態的A 因為比如說多國食品營養數據的檢驗方式，通常天門冬胺酸跟天門冬醯胺是一起的，麩胺酸跟麩胺醯胺是一起的? 不過有的，比如說美國USDA的食品成分資料庫，比較新的樣品開始有區隔出脯胺酸跟羥脯胺酸。 食物中的蛋白質的，也可能是修飾過的二脫氫苯丙胺等? 其實吃進去的(蛋白質中的可能是被修飾過的苯丙胺酸與酪胺酸)效果，可能跟代糖的(釋放出來的單純苯丙胺酸)，不一樣? (究竟核醣體能不能用修飾過的(20種氨基酸)，還是一定要那20種原本的胺基酸? 因為這樣，整個食品營養成分資料庫的檢驗，可能不見得都是用能確定到該分子的檢驗方式? 可能是把一些修飾過的也算進去? 但是其實有的可能是不能直接用(來拼成蛋白質)的多餘胺基酸?)