蛭類的醫療用途（四）：探究人類的「抗凝血好朋友」——麻醉成分只是都市傳說？

• 本文轉載自臺灣大學科學教育發展中心，原文為《蛭類的醫療用途（四）：蛭類抗凝血的主要成份探究》
• 撰文 / 賴亦德

編按：此系列文章前三篇分別介紹了水蛭「活體外用」與「藥材內服」的醫療用途，此篇將接續介紹蛭類抗凝血的原因。

蛭類抗凝血成份萃取

無論是活體外用或是藥材內服，重點還是蛭類體內的功能性因子進入人體後產生作用。若是能夠將蛭類體內的有效成份純化萃取甚至大量製造，以注射或口服方式直接進入血液或患處發揮效果，似乎都能更加迅速而有效。

因此，過去一百多年來，東西方的學者都耗費不少心血，努力從水蛭身上萃取出各式各樣的有效成份，而這一切的濫觴當然非「蛭素（Hirudin）」莫屬。

十九世紀末，雖然蛭類放血療法在西方醫學中不再受歡迎，科學界對蛭類的抗凝血能力卻依然興味盎然。

1809 年，俄羅斯教授「迪亞科諾夫（Diakonov）」在著作中提及「歐洲醫蛭腸道內的血液並不會凝固」，因此推測其中必有溶解血液的因子；1884 年，英國學者「海克拉夫特（John Berry Haycraft）」則是發現歐洲醫蛭「唾液中有一種抗凝血因子」，之後德國學者「雅各比（Jacobj）」便在 1904 年，將此抗凝血因子濃縮並命名為「蛭素（Hirudin）」。

但一直到半世紀後的 1955 年，德國學者「馬克沃德特（Markwardt）」才將蛭素從歐洲醫蛭唾腺中萃取純化出來，並展現其抗凝血活性，於是開啟了蛭類抗凝血物質的現代研究。

1986 年，「哈維（Harvey）」解開蛭素的 cDNA 序列，利用基因工程技術，將此序列轉殖大腸桿菌，首次量產人工重組蛭素；不過，由於重組蛭素在第 63 位的酪氨酸殘基並未硫酸化，因此抗凝血活性比起天然蛭素有所下降。

即使如此，重組蛭素也早已商品化為 Lepirudin 和 Desirudin 兩種抗凝血劑上市，1998 年，蛭素通過美國 FDA 認可，可做為「肝素誘發血小板減少症」和骨科手術後預防血栓的治療藥物，同時也是唯一一個 FDA 通過臨床使用認可且提取自吸血動物的抗凝血因子。

蛭素與其他抗凝血因子

蛭素身為至今以來最強效的天然凝血酶抑制劑，其抗凝血能力來自於蛭素與凝血酶能夠直接結合，使血液的凝血機制無法運作。

同樣具有抗凝血功能的常見藥物「肝素」，其抗凝血機制則是結合並活化「抗凝血酶 III」，活化後的抗凝血酶 III 再進一步影響抑制凝血酶和凝血因子 Xa 及其他蛋白酶。

相較之下，蛭素的抗凝血功能優勢在於不依賴凝血酶 III、特異性強大、不和內皮細胞結合、用量與抗凝血效果的相關性較好、不會誘發血小板減少症、也不增加血管通透性。

除了抗凝血功能外，蛭素也有抗血栓功能。蛭素直接針對凝血酶結合，不僅阻斷了血液凝固，也抑制了血液凝固後觸發的「纖維蛋白凝固」和「血小板聚集」，因此具有防止血管血栓生成的能力。又因為蛭素不僅能夠跟游離凝血酶結合、也能夠和血塊上的凝血酶結合，因此防止血栓形成和延伸的能力又比肝素更強大。

此外，蛭素也具有抗發炎功效，而且在心腦血管疾病、急性瀰漫性血管內凝血、腎臟疾病的臨床應用與基礎研究，甚至是皮膚疤痕和醫材塗布研究上，都持續展現影響力。

除了蛭素之外，數十年來科學家陸續又在蛭類中找到許多抗凝血因子以及各種功能性因子。值得一提的是，由於蛭類的祖先以血液為食，因此即使不是吸血維生的種類，許多蛭類體內依然會分泌少量或較原始的抗凝血因子，這也是為什麼捕食性的「寬體金線蛭」和「尖細金線蛭」體內也可以測到抗凝血活性的原因。

以下整理出在吸血與非吸血蛭類上，找到較知名的抗凝血因子和其他功能性因子。

一、抑制凝血酶：

• 萃取自歐洲醫蛭與菲擬醫蛭的 Hirudin（蛭素）
• 萃取自菲擬醫蛭的 Bufrudin
• 萃取自日本醫蛭的 Grabulin
• 萃取自森林山蛭（Haemadipsa sylvestris）的 Haemadin
• 萃取自整嵌晶蛭（Theromyzon tessulatum）的 Theromin（Cytin 可能也有類似功能）。

二、作用於凝血因子 Xa 阻止凝血，經常也能對抗腫瘤轉移或抗發炎：

• 萃取自歐洲醫蛭和 Haemanteria officinalis 的 Antistasin
• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Ghilanten
• 萃取自 Haemanteria depressa 的 Lefaxin
• 萃取自整嵌晶蛭的 Therostasin、Tessulin 和 Therin
• 萃取自歐洲醫蛭的 Bdellastasin 和 Hirustasin
• 萃取自日本醫蛭的 Piguamerin 和未知金線蛭的 Guamerin
• 萃取自菲擬醫蛭的 Gelin

三、抑制血小板聚集：

• 萃取自 Macrobdella decora 的 Decorsin
• 萃取自 Placobdella ornata 的 Ornatin
• 萃取自歐洲醫蛭的 Calin 和亦可抗發炎的 Bdellin
• 萃取自 Haementeria officinalis 的 Saratin
• 萃取自 Haemanteria officinalis 的 Leech Anti-Platelet Protein（LAPP）
• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Tridegin
• 萃取自未知種醫蛭，對人體為過敏原亦可抗發炎的 Eglin

四、其他功能：

吸血蛭類的唾腺能分泌「類組織胺」，能夠促進局部血管與組織通透性，這也是蛭類吸血後的傷口，會持續數十分鐘甚至數小時不斷滲血、且傷口周圍在癒合過程中經常輕微腫脹的主要原因。

• 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Hementin，能抑制纖維蛋白原被切割而阻止凝血，也能溶解血栓；
• 萃取自歐洲醫蛭的 Destabilase，能切斷纖維蛋白的交互連結，也能溶解血栓；
• 萃取自 Haementeria lutzi的Hementerin，能活化人體血漿中的纖維蛋白溶解系統；
• 萃取自歐洲醫蛭的 LDTI，具有類胰蛋白酶的功能；
• 萃取自歐洲醫蛭的 Hyaluronidase，可降解細胞間聯繫讓組織通透性增加，亦有抗菌功能，據稱可治療青光眼，且已經商品化為 Orgelase 上市。

值得注意的是，雖然蛭類唾腺會分泌麻醉物質，所以「咬人不痛」的說法歷久不衰，且好些研究也指出蛭類療法在某種程度上有助止痛，但目前在各種蛭類的唾腺分泌物中，依然從未找到具麻醉作用的成份。

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