敞開心胸挑戰未知，發現抗癌關鍵「KLHL 20 蛋白」——陳瑞華專訪

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃，泛科學企劃執行。

2016 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第九屆傑出獎得主

• 現為中研院特聘研究員的陳瑞華，大學畢業於臺灣大學生化系，隨後取得生化科學研究所碩士，並在 1991 年於美國密西根州立大學生化系取得博士學位。返台後任教在臺灣大學分子醫學研究所任教十年，而後轉入中央研究院生物化學研究所至今，於 2019 年接任中華民國細胞及分子生物學學會第 15 屆理事長。陳瑞華的專長為訊息傳遞、蛋白質修飾，研究範疇擴及細胞生物學與神經科學；研究成果在癌生物學領域有著創新性的突破。

「本來常常就會失敗，會和你想像的不一樣，」做過研究的人，聽了這句話肯定心有戚戚焉，卻也不免嘆口氣。在研究過程中不斷遭受挫折，不會讓人很漚很喪志嗎？發表過諸多突破性研究的中研院特聘研究員陳瑞華卻以柔和的語氣說：「就是跟你想像不一樣，才是最創新的發現。」

陳瑞華的研究有許多都與待解謎的生命分子有關，她破解這些謎般分子與不同分子的互動，從而得知細胞內各種現象的機制與功能。面對許多摸不著頭緒的未知跟必然的失敗，她是怎麼保持好奇心的呢？

由關鍵分子開啟研究，解答重要細胞調控機制

過去科學界曾發現，癌細胞在缺氧狀態下會快速生長，卻只知其然，不知其所以然。這個大謎題，於 2011 年獲得解答，攻破謎團的正是陳瑞華與研究團隊。在她們發表的「KLHL 20 蛋白藉由泛素化（ubiquitination）作用降解抑癌蛋白PML 的機制」相關研究中，揭曉了癌細胞在身體裡攻城掠地的手段。癌細胞為了稱霸，除了掠奪資源讓自己不斷成長、轉移之外，也要設法清除能阻礙它生長的對手，比如說抑癌蛋白；其中一個途徑，便是使抑癌蛋白被「泛素化」。

什麼是泛素化呢？泛素（ubiquitin）是一種存在於大多數真核細胞中的小蛋白，當細胞內的蛋白質被泛素標記時便會被分解，而泛素化指的就是這段被標記的過程。

當抑癌蛋白被泛素化時，反而自身難保，便沒辦法進行原本抑制癌症的任務。而陳瑞華團隊最受關注的研究主題之一，便是發現了關鍵蛋白質「KLHL 20」會在 HIF-1（缺氧誘導因子，會在缺氧情況被活化）的影響下，和其他分子（Cullin3 和 Roc1）組成「泛素轉接酶（ubiquitin ligase）」，讓能阻止癌細胞擴散的抑癌蛋白 PML 泛素化，進而導致其被分解，使癌細胞得以生長。

我們可以這樣想像：癌細胞是超級大魔王，而 HIF-1 是大魔王的主將，能抑癌的 PML 蛋白是身體裡的衛兵，KLHL 20 蛋白便是在主將 HIF-1 指揮下專剋衛兵的小嘍囉，會阻擋 PML 蛋白的抑癌作用。

發現 KLHL 20 蛋白，以及其如何透過泛素化降解 PML 蛋白的途徑，有如找到了一本關鍵秘典，能揭開癌細胞如何壓制抑癌蛋白的奧秘。研究團隊的守備範圍也不只在 KLHL 20 蛋白上，也包含其他泛素連接酶在癌症中的功能，和更多能調控細胞自噬的泛素化修飾機轉。

正如陳瑞華所言，發現 KLHL 20 蛋白作用的關鍵，並非她與團隊天才橫溢、火眼金睛，而是「意外」加上源源不絕的好奇心。

陳瑞華解釋，她的研究多是從分子機制層面出發，研究某個蛋白質，並將有關的對象連接起來，從而了解其功能。而細胞各式各樣的生理現象都與蛋白質有關，不同研究領域、探討角度慢慢相連相扣，孕育了更多新發現。

以發現 KLHL 20 蛋白來說，一開始其實是團隊注意到抑癌蛋白 DAPK 會與 KLHL 20 蛋白互相結合，但是以前對於這類蛋白質了解不多，線索不足，無法進行深入研究。直到後來許多發表出現，指出這類構型的蛋白質很可能具有泛素轉接酶的功能，才帶來了進一步研究的方向——這是科學領域間互相刺激交流帶來的進展。

而開啟她另一個研究面向——細胞自噬研究——的契機也相當類似，團隊發現了 KLHL 20 蛋白的某個受質與細胞自噬有關，便展開探索。除此之外，陳瑞華也謙虛地表示，對於細胞自噬的研究，中研院生化所提供了非常良好的環境，加上同事間的協作提攜，都是幫助她完成好研究的重要助力。

享受未知，新領域關關難闖關關闖

陳瑞華畢業自臺灣大學農化系，研究所受教於恩師——臺灣大學生化所呂勝春老師，博士班在美國密西根州立大學生化系，研究致癌物質對 DNA 的影響與 DNA 修復機制；博士後研究又轉往了新領域：訊息傳遞（signal transduction），也就是研究細胞內不同的分子如何相互影響、促進或抑制其它分子的功能，來建構細胞內外的訊息網絡。

長期從事研究工作，科學早已成為生活的一部分，然而繁複的生命現象究竟有何魅力讓她樂此不疲？她笑著說：「生命現象總是有很多我們不知道、例外的東西。這些例外都是新的東西，等待你去發掘。」面對未知，對大多數人來說，就代表惱人的不確定感與挑戰，然而對陳瑞華來說，卻滿足了她樂於求知的性格：未知，代表了永遠有新事物可以挖掘跟挑戰。想知道更多，讓她持續探索生命迷宮，從不被牆擋下。

她曾有一位學生，原本做的是癌細胞的研究，並接觸到癌幹細胞的領域，於是主動表示想進一步鑽研神經幹細胞。然而以神經幹細胞——神經前驅細胞進行研究，是陳瑞華之前從未涉獵過的領域，但當她看到學生動機強烈且蓄勢待發，也點燃了自己內在的求知慾，她想，「好吧，那就來挑戰看看吧！」便和學生兩人一起從頭研讀自己也陌生的神經前驅細胞。

培養神經前驅細胞雖還落在陳瑞華熟悉的細胞培養範圍內，然而進行一段時間之後，院內神經科學的專家提出建議，如果只用細胞培養，而沒有實際進入動物實驗，研究會受到侷限。於是又開始與中研院細胞與個體生物學研究所的周申如副研究員合作，投入完全不熟悉的腦部發育。頭兩年因為尚未掌握神經科學的「眉角」，與學生吵架卡關、意見不合的時刻常常發生，但這當然沒讓她們停下。到現在，對於這類研究陳瑞華已經駕輕就熟，和學生討論也不再雞同鴨講。

從充滿謎團的蛋白質出發，如遊戲闖關解鎖未知關卡，峰迴路轉的過程，在陳瑞華描述下顯得輕鬆快意，但她也坦言，「（所有新領域）一開始的時候都是超級新奇，同時也超級混沌。」她笑著表示，研究的每個領域著重的問題皆不相同，但她很享受串聯不同觀點、最終融會貫通的過程。

當然，過程中可以向許多專家請益求助，但是要熟悉一個領域，還是必須自己用心鑽研。「問問題可以獲得直接的答案，但要真正融會貫通，則得讓整個人浸泡在裡面。」她認為，發展科學領域，本來就需要盡量探索不同面向。一個領域題材中若能加入不同的角度、不同的技術，該領域就更能發揚光大。

別預設立場，勇敢找尋自己的核心價值

也許是因為自己做研究也是跨範疇、穿領域，陳瑞華在帶領實驗室團隊時，也讓學生自由探索喜歡的方向。她說，剛開始帶學生時，也曾經把自己的自我要求套在學生身上，但後來體悟到每個人的特質不同，「發現學生們辦不到（自己的標準），但也發覺沒有必要辦到。」陳瑞華說。

她進一步闡述，帶領學生的重點在於挖掘每一位學生的長處，並讓他們盡量發揮所愛與所長，就像細胞一樣，每個細胞都有各自的功能，「沒有」且「不能」用統一的框架衡量，把對的人放到對的位置，實驗室就能活絡地運轉起來，每位學生各司其職、也找到自己的核心價值。

陳瑞華建議有志進入科學界的年輕學生，傾聽內心的聲音，因為找到自己真正喜愛的事情是任何一行成功的不二法門，對於女性科學家來說也是如此。

陳瑞華說，曾遇過學生覺得自己「資質不夠」而害怕走學術研究，也聽說過有女學生因為想要生兒育女，而考慮放棄攻讀博士。她鼓勵年輕人，不要預設太多，以免躊躇不前，聽不見內心真正的渴望，反而該趁著年輕、適應力強的時候多方嘗試，通常自然而然就會了解自己的追求。

談到台灣女性科學家的處境，她以自己大學時期女性教授和學生的多寡為例說明，「以前系上一位女老師都沒有，多少會產生『這一行是不是不適合女生？』的想法，不過現在女老師漸多，有興趣的女孩們真的不用再多慮了！」

曾經缺乏女性楷模的科研領域，已經隨著時間出現了很大變化。社會無形的壓力也逐步減少，陳瑞華鼓勵女性多肯定自己，「從事研究當然需要毅力」，但只要別因性別而質疑自己，正視內心的渴望，就算身處迷宮，路就在前方。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年，台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想，讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎？妳絕對可以！傑出學姊們在這裡跟妳說：YES!：https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃，泛科學企劃執行。

參考資料

1. Yuan, W. C., Lee, Y. R., Huang, S. F., Lin, Y. M., Chen, T. Y., Chung, H. C., … & Lu, L. T. (2011). A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin ligase-dependent pathway targets PML to potentiate HIF-1 signaling and prostate cancer progression. Cancer cell, 20(2), 214-228.
2. 中研院電子報：首度找到腫瘤細胞缺氧反應關鍵蛋白KLHL20　生化所陳瑞華提供癌研究新途徑
3. 台灣女科學家創新研究卓著 推升醫藥技術和全民健康 中研院特聘研究員陳瑞華榮獲「第九屆台灣傑出女科學家獎」
4. 中研院電子報 發現終止細胞自噬的關鍵因子　可防止細胞死亡及肌肉萎縮
5. 中央研究院 生物化學研究所 陳瑞華博士
6. Liu, C. C., Lin, Y. C., Chen, Y. H., Chen, C. M., Pang, L. Y., Chen, H. A., … & Chen, R. H. (2016). Cul3-KLHL20 ubiquitin ligase governs the turnover of ULK1 and VPS34 complexes to control autophagy termination. Molecular cell, 61(1), 84-97.
7. Lee, Y. R., Yuan, W. C., Ho, H. C., Chen, C. H., Shih, H. M., & Chen, R. H. (2010). The Cullin 3 substrate adaptor KLHL20 mediates DAPK ubiquitination to control interferon responses.The EMBO journal, 29(10), 1748-1761.