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本文接續上一篇：不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（上）
在上一篇文章中，科學家透過梭菌屬 (Clostridium) 、沙門氏菌屬 (Salmonella) 研究了細菌治療癌症的效果，其中，雖然沙門氏菌沒有明顯的治療效果，但是卻啟發了科學家將細菌當作「運輸抗癌藥物的載體」的想法。
在日常生活中，若我們感染李斯特菌 (Listeria monocytogenes, L. monocytogenes) ，將會出現腸胃道症狀，嚴重者會引發如敗血症、腦膜炎等症狀，是最致命的食源性病原體之一，主要以食物為傳染媒介，其致死率甚至高過沙門氏菌及肉毒桿菌。
李斯特菌與沙門氏菌一樣，是兼性厭氧細菌，無論在缺氧、有氧的條件下均能夠生存，因此在細菌療法的考量下，科學家不用擔心當腫瘤失去微環境時，李斯特菌會失去治療的效果。
特別的是，李斯特菌也是兼性胞內寄生菌註1，可在吞噬細胞中生長，也可以在細胞外存活！
李斯特菌被吞噬細胞吞噬後，會分泌 listeriolysin O (LLO) 這個溶胞素註2破壞細胞膜，進而入侵到吞噬細胞的細胞質內，並在吞噬細胞的細胞質內繼續生長。這項讓免疫系統頭痛的特點，卻也成為科學家相中牠的原因。
人體的免疫系統由先天和後天組成，其中兩者的主要差異在於「專一性」。
先天免疫系統沒有專一性，只要辨識到非人體的病原體，就會啟動殺敵系統，當病原體感染人體後，受損的細胞會產生發炎反應。
而先天免疫系統的發炎反應會活化諸多細胞激素，吸引吞噬細胞和自然殺手細胞 (Natural Killer Cell，後稱 NK 細胞) ，前者會將被感染的細胞吞噬消化，後者則分泌毒素直接殺死被感染的細胞。
吞噬細胞還有另一個稱呼：抗原呈現細胞 (Antigen Presenting Cell, APC)，APC 會把病原體的抗原放在自己的細胞膜上，就像是後天免疫系統的死亡筆記本一樣，藉此來提供訊息給後天免疫系統。
後天免疫系統具備高度專一性，一旦接受到 APC 提供的死亡筆記本，便會開始「量身訂製」殺敵策略。
執行後天免疫系統的主角，主要為兩類淋巴細胞： B 細胞和 T 細胞。B 細胞會分泌專一性的抗體，可與病原體的抗原結合，使其失活；T 細胞則會訓練一批殺手，專門獵殺帶有抗原的病原體或細胞。
後天免疫系統還有「記憶性」，當人體再被同樣的病原體感染後，後天免疫系統會徵招曾經參戰的 B 細胞和 T 細胞，達到更快速的制敵效率，而這個記憶特性，也是疫苗背後的基本原理。
先天和後天免疫系統並非各自為政，而是相輔相成。其中可看出，APC 是連結兩者的重要橋梁。
癌細胞會分泌抑制免疫細胞的細胞激素，讓 NK 細胞和吞噬細胞無法作用。NK 細胞不作用，就無法毒殺癌細胞；吞噬細胞不作用，腫瘤的抗體資訊就無法傳遞給後天免疫系統，身體就無法針對癌細胞產生專一的殺滅作用。
看到這兒你可能會想，這些和李斯特菌的兼性胞內寄生有什麼關係？關係可大了！
正常來說，雖然李斯特菌會引起先天免疫系統的反應，但因李斯特菌可以靠 LLO 逃避吞噬細胞的消化，使得吞噬細胞無法紀錄牠的抗原訊息，也無法將抗原訊息提供給後天免疫系統。
科學家：嘿嘿，那我就改造你！
當李斯特菌跑到吞噬細胞體內後，科學家強迫李斯特菌不斷生產抗原，而且這些抗原還會跑到吞噬細胞表面，讓本來不能呈現抗原的吞噬細胞，瘋狂表現腫瘤抗原，並藉此活化後天免疫系統。
在動物實驗中，即使是沒有被改造完全、不會生產腫瘤抗原的李斯特菌，本來就具有腫瘤組織專一性，也和活化先天免疫系統的能力，確實能讓腫瘤消退9。
當科學家改造李斯特菌之後，實驗結果顯示，李斯特菌除了保持「腫瘤專一性」和「活化先天免疫系統」的兩個能力，科學家也確實觀察到後天免疫系統被活化了1。也就是說，腫瘤抗原真的成功被李斯特菌帶入吞噬細胞，而且被記上死亡筆記本、送給後天免疫系統了！
動物實驗的結果讓科學家們相當振奮，他們認為，這代表「將李斯特菌當成表達腫瘤抗原的載體，並活化後天免疫系統」的想法，確實可行！
雖然動物實驗的結果不錯，但李斯特菌，在臨床試驗的結果可謂差強人意。
在最新的臨床試驗中，科學家對 15 位有侵犯性子宮頸癌的病患，施打了帶有腫瘤抗原的李斯特菌。所有的病患在施打後，都有很強烈免疫反應，但只有 6 位病患的腫瘤有消退（其中一位雖有消退，但腫瘤很快又長回）；7 位病患的腫瘤沒有改變；2 位病患因強烈的免疫反應死亡2！
從李斯特菌的臨床試驗來看，這種作法確實能活化後天免疫系統，也有消滅腫瘤的效果，但牠的「安全性」卻是非常嚴重的問題。
雖然用於治療的李斯特菌已減毒，但這種減毒李斯特菌的感染，仍會引起人體過度強烈的免疫反應，何況李斯特菌還會逃到吞噬細胞內，讓免疫細胞難以消滅，因此如何平衡毒性和治療性，是科學家們接下來的研究重點。
本文所簡介的梭菌、沙門氏菌、李斯特菌，是目前學術上最多人研究的 3 種細菌療法，除了這 3 種細菌療法外，還有更多我們並不清楚也並不瞭解的做法，永遠不要小看科學家們的腦洞，他們將各種奇思妙想融合到細菌療法中，造就許多遠比上面更瘋狂的方法3。
透過本文，大家也可以發現細菌療法仍有不少侷限，例如動物實驗和臨床試驗的結果之間的巨大鴻溝、治療性與安全性的平衡等等問題，都是科學家們必須正視的難題。
未來細菌療法究竟該往何處走，又有哪些難解的挑戰需要被克服？下期，也是細菌療法的最終章，將帶大家一起看看細菌療法的挑戰與展望。
