利用「免疫橋接」研究審查國產疫苗合適嗎？現行的 EUA 有何不足？

臺灣食品藥物管理署（以下簡稱食藥署）於 6 月10 日發佈國產 COVID-19 疫苗緊急使用授權審查基準，此項緊急使用授權（EUA, emergency use authorization）裡面採用了哪些方法評估疫苗的保護力？又有那些地方值得討論呢？

任何決策，都是建立在「取捨、利大於弊」的概念下，現實中沒有「唯一、最好」的選項，只有「當下」判斷、潛在成本和收益都可以接受的策略。

在 2020 年尚無任何 COVID-19 疫苗時，研發的藥廠要尋找到願意配合三期試驗的國家，並不會遇到太大的困難。但疫情發展至現在，已有六款世界衛生組織（WHO, World Health Organization）緊急許可的疫苗，各國已不太可能允許他國藥廠，將無效安慰劑注射在本國人民體內。

因此現實上，步伐稍慢的疫苗，想進行雙盲安慰劑的三期試驗，日趨困難 [1]。然而，各國疫情不曾停歇、且每個人都需接種疫苗的壓力，迫在眉睫。

因此不久的未來，各國、各藥廠極可能透過比較接種者的免疫反應，也就是所謂的「免疫橋接研究」以預測、判斷候選疫苗的效果。

例如法國 Valneva 藥廠，已在四月展開免疫橋接的三期臨床試驗，對照組是 AZ 牛津疫苗，試圖比較兩支疫苗間的抗體和Ｔ細胞反應。

目前尚無任何國家以免疫橋接研究，審查通過 COVID-19 疫苗的緊急使用授權。但在現實壓力下，食藥署願意將此議題浮上檯面，讓社會、科學界討論，仍是值得嘉許之舉。

• 延伸閱讀：落後的COVID-19疫苗難進行三期臨床試驗，該怎麼辦？

現行食藥署 EUA 裡可能有所忽略的地方

透明開放細節不足

可惜的是，儘管食藥署以新聞稿+製圖說明，但未詳述實驗方法、技術細節、對照組族群樣貌，甚至也未提供參考文獻、他國政府文件等等，使民眾無法更了解政府作法。

反觀美國，為了讓人民更相信疫苗，創新的開放態度令人驚嘆。目前通過的３支 COVID-19 疫苗在緊急使用授權的評估過程中，其專家會議討論與投票皆全程直播，相關資料更在會議前２天上網供全球下載瀏覽。

高度的開放文化，讓相信或不相信政府的美國人民，都能憑藉科學討論。

抗體中和病毒效價，不一定等同疫苗真實保護力

食藥署 EUA 的標準，以評估比較兩支疫苗的「抗體中和病毒效價」為主；換言之，食藥署認為抗體中和效價一定程度反應了疫苗的「真實保護力」（此部分數據以往由三期臨床取得）。

日前期刊《Nature Medicine》有一篇研究，就是透過研究輝瑞、AZ 等疫苗的中和病毒效價，和三期保護力數據，建構出預測模型，其趨勢的確一定程度支持：

抗體中和效價，可換算真實保護力 [1]。

但是最近也出現反例，德國 CureVac 藥廠，近日公布 mRNA 疫苗（CVnCoV 12 µg）三期試驗數據，其保護力僅47%，未達預設的50%最低標準。

但回顧其疫苗的抗體中和病毒效價，數值和康復者血清相當，皆為 113（如下圖）；若以《Nature Medicine》的研究而言，CureVac 的疫苗保護力應該要高於AZ疫苗、甚至應有八成以上，但三期試驗的結果卻僅有47%。

換言之，CureVac 藥廠的研究結果，為抗體中和效價可換算真實保護力的可能，帶來了一個鮮明的反例。

現有的標準忽略了Ｔ細胞的角色

食藥署 EUA 的標準中，僅提及「抗體」；然而，可能忽略了Ｔ細胞的重要性（也可能是較難評估）。

我們人體的免疫力分為兩個系統，分別承擔不同面向的防禦 [3]：

• 「抗體」為主的體液免疫（humoral immunity）
• 「Ｔ細胞」為主的細胞免疫（cellular immunity），又分為
  • 「殺手Ｔ細胞」：可搜尋被病毒感染的細胞並將之殲滅。
  • 「輔助Ｔ細胞」：可活化、誘導其他淋巴系統，如：即時反應、分泌抗體的漿細胞（plasma cell）、記憶型Ｂ細胞（memory B cell），其中記憶型Ｂ細胞可長期存活，即使血清裡沒有抗體，當它遭遇病毒，也能即刻反應、產生抗體擊退來敵。 [4, 5]

「抗體」能辨認、咬住尚在體液的病毒，阻止它侵入細胞；然而，當細胞被病毒感染、變成殭屍細胞，不斷地誕生病毒子代後，負責控制災區、清除殭屍細胞，就是殺手Ｔ細胞的工作了。

而輔助Ｔ細胞更是帶領整個免疫團隊全面反擊病毒，並且負責後續長期免疫力（記憶型Ｂ細胞）的關鍵 [4, 5]。

換言之，抗體可以避免感染，而Ｔ細胞也許是主導長期免疫、阻止疾病惡化、預防重症的關鍵。

因此，食藥署 EUA 的標準裡，未納入Ｔ細胞的考量，是「難以評估」，還是「無須評估」？此部分尚待食藥署提出科學證據向民眾說明 [註1]。

而面臨 COVID-19 持續出現變異株的情況，更有研究逐漸顯示出，相較於抗體，Ｔ細胞可能才是對抗變異株病毒的強大幫手。

「臉盲」的抗體認不出變異病毒，但Ｔ細胞記得

我們常聽到「ＸＸ變異株的抗體效力下降６倍」等新聞，而擔心疫苗就此無效。但好消息是，科學家發現「就算抗體認不出變異病毒，但Ｔ細胞會記得」。

荷蘭科學家招募 98 名不曾感染 COVID-19 且接種過 輝瑞-BNT 疫苗的自願者，檢測其抗體和Ｔ細胞對冠狀病毒的反應 [6]。

在抗體方面，若將原始株的中和效價定為１，則 β 變異株（B.1.351, 俗稱南非變種病毒）的中和效價下降 3.3 倍，α 株（B.1.1.7, 俗稱英國變種病毒）效價增加 2.2 倍。

顯示棘蛋白的突變，影響了抗體辨認病毒的能力。

但Ｔ細胞似乎沒有「臉盲」的問題。不管是用原始株，或變異株棘蛋白刺激，Ｔ細胞都能被活化，且幅度不因病毒突變而減弱。

顯示疫苗訓練的Ｔ細胞，辨認病毒的能力，不受突變而影響。

而腺病毒載體疫苗也有類似的情況，20 名嬌生疫苗接種者的研究裡，面對原始病毒抗體中和效價為 340，但針對各變異株時，抗體開始出現「臉盲」、中和效價皆下降。α 變異株效價為 121，而 β 變異株更僅為 67 [7]。

而嬌生疫苗活化的Ｔ細胞，也沒有「臉盲」的毛病。用原始株，和變異株的棘蛋白刺激殺手Ｔ細胞後，其活化的程度、效果都接近，不因病毒突變而減弱。

顯示嬌生疫苗訓練的Ｔ細胞，和 輝瑞-BNT 疫苗相同，攻擊變異株病毒的能力，不因突變而降低 [註2]。因此，變異株病毒的威脅日趨嚴重的現在，以疫苗誘發Ｔ細胞的評估，也許應該更加被重視。

過往的理論已告訴我們，抗體和淋巴細胞分別保護人體的不同面向。

首條防線是抗體，目的是阻絕病毒感染細胞；若病毒已侵入細胞，就控制感染、清除殭屍細胞的工作，可能就得落在殺手Ｔ細胞的肩膀上；而帶領整體免疫大軍反攻、長期免疫的關鍵，可能就是輔助Ｔ細胞 [3]。

而去年初科學家也發現，降低 COVID-19 重症的關鍵，應該是輔助Ｔ細胞和殺手Ｔ細胞。54 名 COVID-19 感染者的資料顯示，病人的Ｔ細胞越活躍，疾病程度越輕微 [3]。同理可推論，若疫苗誘發的Ｔ細胞越活躍，預防重症的能力就可能越高。

作者個人意見

有鑒於未來國際間，必然會以免疫橋接方式審核 COVID-19 疫苗；食藥署率先認真研究此方法值得嘉許。

但希望能學習美國政府取信於民的精神，詳細說明抗體中和病毒之實驗方法、基礎資料，並向民眾說明選用抗體中和病毒效價之優劣，以及忽略Ｔ細胞可能的風險等。

也希望政府能在 EUA 會議之前，提前公布會議資料（直播就不強求了），讓民眾能更相信國產疫苗。

最後，若國產疫苗有幸通過 EUA，請務必讓民眾有選擇的權力。同時收集、追蹤，並研究首批接種者的各項數據。用科學，做國產疫苗最好的靠山。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

• 本文感謝 Tsai-Yi Lu 協助

註解

• 註1：疫苗誘發的保護力中，尚有「非中和性抗體+細胞清除」等免疫反應，可協助清除病毒 [5]。目前食藥署EUA標準裡，皆忽略之。
• 註2：輔助T細胞的結果類似殺手T細胞，可詳閱參考文獻6。

參考文獻

1. 蔣維倫 (2021) 落後的COVID-19疫苗難進行三期臨床試驗，該怎麼辦？科技報導
2. Peter Kremsner, Philipp Mann. et. al. (2020) Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.11.09.20228551
3. Carolyn Rydyznski Moderbacher, Sydney I. Ramirez. et. al. (2020) Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038
4. Isaak Quast and David Tarlinton (2021) B cell memory: understanding COVID-19. Immunity. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.01.014
5. Heidi Ledford (2021) Could mixing COVID vaccines boost immune response? Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5
6. Daryl Geers, Marc C. Shamier. et. al. (2021) SARS-CoV-2 variants of concern partially escape humoral but not T-cell responses in COVID-19 convalescent donors and vaccinees. Science Immunology. DOI: 10.1126/sciimmunol.abj1750

Galit Alter, Jingyou Yu. et. al. (2021) Immunogenicity of Ad26.COV2.S vaccine against SARS-CoV-2 variants in humans. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03681-2