阿茲海默症新藥 Aduhelm ，為阿茲海默治療帶來更多可能？

• 本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 詳細專家回應請見：「2021年是阿茲海默症藥物研究的關鍵時間點」之專家意見
• 資料更新至 2021 年 6 月 8 日

去年（2020）年底，國際期刊「自然」《Nature》照例羅列了每年 10 大科學關注議題，其中提到「阿茲海默症藥物來到了關鍵時刻」。

今年 6 月 7 日，由美國製藥大廠百健（Biogen）生產的一種藥物「Aducanumab」，經過長期研發與臨床試驗，終於被美國食品藥品監督管理局（FDA）核准，成為阿茲海默症新藥。（未來可能販售的藥名為 Aduhelm）

這款藥物特別之處為何？是否有其他藥物研發方向也值得關注？目前臨床上已有哪些治療阿茲海默的藥物呢？

阿茲海默症的成因

阿茲海默症是一種大腦神經退化的疾病，目前學者認為，引發患者認知功能下降的主因，可能是 β-類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）在腦中堆積。

除了主要致病因子 Aβ，阿茲海默症的病因還包括「不正常堆積的 Tau 蛋白」[1]，和近來在 30-50% 阿茲海默症病人腦中發現的「TDP-43 蛋白堆積」[2][3]。

此外，阿茲海默症也受家族遺傳、腦內發炎反應[1]、高血糖與高膽固醇等慢性病的影響。

目前治療阿茲海默症的藥物與限制

陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若與中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐說明，目前核准治療阿茲海默症的藥物，主要僅能「減緩部分患者心智功能退化的速度」，但無法阻止或逆轉病程。

病人在服用阿茲海默症藥物初期，的確可顯著改善認知功能，可是在用藥三到五年後，又會出現認知功能急劇下降的情形。

主要原因是目前 FDA 批准的四種阿茲海默症藥物，都是減輕症狀，無法完全阻斷疾病繼續惡化。

為了要突破這類藥物的治療瓶頸，各大藥廠及醫學研究單位都正在盡全力開發「改變疾病藥物」（disease-modifying drugs），藉由阻斷「β-類澱粉蛋白質」或「tau蛋白」這類致病因子的神經毒性，避免神經細胞因此而凋亡，達到真正阻斷疾病繼續惡化的機轉，才有機會開發出能治療甚至能夠預防阿茲海默症的藥物。

新藥 Aducanumab 的誕生

百健藥廠在 2016 年的前期臨床試驗發現 Aducanumab 能結合且清除 β-類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ），可能強化腦內微膠質細胞的功能、避免神經發炎，並改善認知功能[4]。後續的成果令人期待。

中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如說明，Aβ 的特性是會累積並從單體聚合成有毒的堆積物，沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡[1]。

過去失敗的 Aβ 抗體藥物，如禮來藥廠（Eli Lilly）的「Solanezumab」，是由小鼠產生針對 Aβ 澱粉蛋白單體的抗體，再用基因工程的方法轉變為人類抗體，在臨床試驗第三期雖然可以降低 Aβ 堆積，但未能顯著改善或延緩病人的認知功能退化[4]。

而 Aducanumab 這款抗體藥物會特別受到青睞，是因為它是直接由健康人的免疫細胞中篩選針對 Aβ 堆積物的抗體而來，與先前由小鼠產生的抗體藥不同，是一株對 Aβ 堆積物有專一性的人類抗體。

廖永豐副研究員也補充，Aducanumab 是過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中，第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能[5]，而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關，代表 Aducanumab 的療效是藉由清除腦中類澱粉蛋白沈積物所達成的。

這結果也同時支持「β-類澱粉蛋白」的確在阿茲海默症的致病機轉中扮演一個非常重要的角色。

Aducanumab 峰迴路轉的臨床試驗結果

Aducanumab 臨床試驗第一期結果是，給藥組顯示出前所未見的、改善認知功能退化的效果。然而後來的臨床試驗第三期卻因看不出顯著改善而一度停止。

百健藥廠在 2016 年發表了 Aducanumab 於 164 例阿茲海默輕症患者的臨床研究，指出依投藥時間與劑量的多寡，Aducanumab 能減少患者腦中β-類澱粉蛋白並改善認知功能[4]。

之後 78 週的臨床第三期期試驗中，分為 EMERGE 與 ENGAGE 兩組，2019 年初，因獨立監管委員會的期中分析評估認為可能無法達到主要臨床指標[6]，百健宣布停止試驗。

然而同年十月因為加入更多數據，百健指出 EMERGE 組接受高劑量 Aducanumab 的患者，認知能力比接受安慰劑者好[7]。雖然 Aducanumab 在 ENGAGE 組整體中沒有顯著的改善效果，但採最高 Aducanumab 劑量時，對 ApoE4 基因型的阿茲海默輕症患者有療效，他們的認知能力比接受安慰劑的好[8]。

因此，目前 Aducanumab 已被加速批准用於治療阿茲海默症引起的「輕度認知障礙」及「早期失智症」，但日後仍需進行第四期臨床試驗，證明其臨床成效。

新藥為阿茲海默治療帶來更多可能

由於阿茲海默症的致病機轉複雜，不同藥物的作用機轉皆不相同，鄭菡若副教授認為，未來若有多種藥物通過許可，可能會採取合併療法。

中研院副研究員陳韻如也補充，加上每個病理特徵可能在不同的年紀出現[9]，將來的藥物可能無法只控制單一因子，必須朝多目標研發藥物，未來治療方向亦需將病人細分成不同的階段及種類，全方面依病人基因型[10]及病理特徵來考慮調控的方法。

廖永豐副研究員根據 Jeffrey Cummings 及幾位在克利夫蘭臨床醫學研究中心（Cleveland Clinic）的阿茲海默症專家合著的一篇論文中指出，從臨床試驗註冊網站 ClinicalTrials.gov 截至 2020 年 2 月 27 日止的統計資料顯示，目前仍然有 121 種阿茲海默症的候選藥物在人體臨床試驗的階段[11]。

有 17 種屬於緩解病程的藥物已進入到臨床試驗的第三期，其中占大宗的是屬於抑制 β-類澱粉蛋白毒性的藥物，有 6 種。其它 11 種不同藥理機轉的藥物也已順利進入第三期試驗，代表抗 Tau 蛋白[12] 沈積的藥物、抗神經發炎反應的藥物、提升能量代謝活性的藥物、以及活化神經傳導提供神經保護效果的藥物，都將有機會在未來五年內被證實對阿茲海默症的療效。

若分析臨床第一、第二期試驗階段的藥物之藥理機轉，的確可看出過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從抑制 β-類澱粉蛋白神經毒性，轉移到其它致病機轉上，這些非 β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物已占近八成的比例。

這個趨勢也反映，近年來轉譯醫學及臨床研究對阿茲海默症致病機轉的結論，都指向 Tau 蛋白沈積的神經毒性、異常的神經發炎反應、能量代謝的失恆、以及神經傳導的缺陷，可能在阿茲海默症致病機轉的不同階段，與 β-類澱粉蛋白的神經毒性以協同作用或獨立作用，加速阿茲海默症的病程。

所以持續開發這些「非 β-類澱粉蛋白致病機轉」的藥物，將可能達到阿茲海默症個人化精準醫療的目標。

回過頭來，Aducanumab 開發成功的經驗，也帶動了各大藥廠持續投注可觀的資源，繼續推動阿茲海默症新藥研發。

近期也終於有其它成功的臨床試驗結果，包括羅氏藥廠（Roche）的「Gantenerumab」及衛采藥廠（Eisai）的「BAN2401」，兩個抗體藥物都可以有效減低阿茲海默症輕症患者或無症狀者腦部β-類澱粉蛋白沈積物的堆積量。

這也說明 Aducanumab 在阿茲海默症藥物開發的歷史意義，可以審慎樂觀地期望未來阿茲海默症藥物開發的前景，也可實質鼓舞阿茲海默症患者及照護者。

註釋

• [1] Pomara, N. & Sidtis, J.J. (2010). “Alzheimer’s disease.” N Engl J Med 362(19), 1844; author reply 1844-5.
• [2] Josephs, K.A. et al. (2014). “Staging TDP-43 pathology in Alzheimer’s disease.”Acta neuropathologica, 127(3), 441-450.
• [3] Shih, Y.H. et al. (2020).“TDP-43 interacts with amyloid-beta, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer’s disease.” Nature communications, 11(1), 1-17.
• [4] Sevigny, Jeff, et al. (2016). The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature, 537(7618), 50-56.
• [5] 編註：這裡的心智功能，是指包含語文能力、記憶能力、空間辨識能力，以及思覺感官功能。
• [6] 編註：此主要臨床指標依照臨床失智評估量表(Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes, CDR-SB)，量化阿茲海默症患者的認知功能以及藥物治療成效，並據此支持法規審查核准上市。
• [7] Knopman, David S., et al. (2019). Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen. Alzheimer’s Dement. 2020;1-6.
• [8] Massie, Tristan. (2020) BLA 761178 Statistical Review Aducanumab in Alzheimer’s.
• [9] Jack, C.R., Jr. et al. (2013). “Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers.” The Lancet Neurology, 12(2), 207-216.
• [10] 編註：基因型是指生物體中所有遺傳訊息的集合。基因型的相關研究可以幫助診斷遺傳疾病、鑑定親緣關係、預測得到疾病的風險等。
• [11] Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh, M., & Zhong, K. (2020). “Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020.” Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 6(1), e12050.
• [12] 編註：正常的Tau蛋白（tau protein）能協助維持神經元功能的完整，不正常磷酸化的tau蛋白會形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles），破壞細胞的維生運輸系統，使細胞死亡，促使阿茲海默症發生及惡化。

其它參考文獻

• Alzheimer’s Disease International. (2021).“About Alzheimer’s & Dementia.”Retreval Date: 2021/2/5
• Sevigny, J. et al. (2016). “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.”Nature, 537(7618), 50-56.
• Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell, 179(2), 312-339.
• Linse, Sara, et al. (2020). Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies. Nature Structural & Molecular Biology, 27(12), 1125-1133.
• Uhlmann, Ruth E., et al. (2020). Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nature Neuroscience, 23(12), 1580-1588.

相關資料

1. Holly Else (2020). “The science events to watch for in 2021”Nature News, December 22.
2. 陳祈典（2020）〈阿茲海默症新藥前景未卜〉，工商時報，11月30日。
3. Aducanumab 前期試驗報告：Sevigny, Jeff, et al. (2016).“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. ”Nature, 7618: 50-56.
4. Aducanumab 試驗第三期分為 Emerge 與 Engage 兩組，分別招募了 1,600 位 50 歲至 85 歲的患者，與對照組比較靜脈注射低、高劑量 Aducanumab 的結果。