瑞德西韋的發展與原理（上）：幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎？

2020/05/01，美國授權瑞德西韋（Remdesivir）緊急治療新型冠狀病毒疾病（COVID-19）重症患者，吉利德科學（Gilead Sciences, Inc.）股價也應聲大漲。然而，瑞德西韋並非一帆風順，它也歷經失敗、塵封於抽屜，因緣際會才重新站回投手丘。本篇將講述瑞德西韋的崛起、失敗，與華麗轉身。

科學家的妄想：對抗RNA病毒的萬能藥

數十年來，RNA 病毒對人類的威脅越來越大，如：2009 年的 H1N1 流感病毒、2012 年的中東呼吸症候群冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS）。

著眼於此，上個世紀末期，美國疾病與控制中心（Centers for Disease Control and Prevention , CDC）、美國陸軍傳染病醫學研究所（United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID）、吉利德科學這些單位透過三方合作，試圖找到一種能廣泛抑制多種 RNA 病毒的藥物。

換言之，科學家希望有種萬能藥，能對抗現在和未來所有的 RNA 病毒^1,2。數十年的研究，累積了約一千種仿核苷酸藥物的各種生化資料。

瑞德西韋的研發可追溯到天然的仿核苷酸藥物 Tubercidin（抗結核菌素）。它是來自放射線菌（細菌，該門產生多樣化的抗生素）分泌的天然毒物³，結構類似 RNA 或 DNA 的腺嘌呤（Adenine，代號A），能讓其他微生物在複製 DNA 或 RNA 時，不小心誤用 Tubercidin，導致死亡。

科學家模仿 Tubercidin，創造了 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine，發現也有類似的毒殺功能。而吉利德的科學家以大自然為師，合成了一系列的化合物，並開始測試這些化合物的潛力。

嚴苛的篩選：誰是最好的抗病毒萬能藥？

科學家修飾 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 醣基上的碳1，讓該位置有四種不同的官能基，其後再測試此四類化合物對病毒的抑制效果³。

如下表，在抑制多種病毒裡，上圖的 3a 化合物有最廣泛的抗病毒能力，除了西尼羅河病毒、克沙奇A型病毒外，針對其他病毒都有一定的抑制效果（遠低於半數細胞毒性的濃度時，就能抑制半數病毒）。3b化合物也有廣譜抑制效果，但不如3a。3c化合物僅能抑制2003年的冠狀病毒、3d化合物沒有觀察到抗病毒效果³。

仿核苷酸化合物 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 的各種版本及對病毒的有效濃度

因為 3a-3d 化合物的單磷酸官能基上，帶有高度電荷性，因此難以穿透疏水性的細胞膜。因此科學家將兩個支鏈修飾於單磷酸上，形成疏水性較高的9a-9d化合物，再檢測此系列的毒性、抗病毒性、細胞膜內的累積能力。

如下表，以抗病毒能力而言，可發現 9a、9b 化合物的效果最好、有療效的濃度最低。但以安全性而言，9b 化合物則比 9a危險，殺死半數細胞的濃度（CC₅₀），還不到半數抑制病毒濃度（EC₅₀）的十倍，在臨床應用上困難。藥物的安全濃度太窄，可能在殺死病毒的過程中，也將細胞殺死。以細胞內可累積濃度而言，也以 9a 化合物為最佳，此結構的細胞滲透度最高 ³。

吉利德的科學家於 2012 年發表了這些成果。然而，誰也沒想到兩年後，突如其來的瘟疫，瑞德西韋就此拉上投手丘，接受真實世界的考驗了。

後續請見 瑞德西韋發展與原理（下）：模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製！

參考文獻

1. Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020) Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
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3. Aesop Cho, Oliver L. Saunders, Thomas Butler, Lijun Zhang, Jie Xu, Jennifer E. Vela, Joy Y. Feng, Adrian S. Ray, Choung U. Kim (2012) Synthesis and antiviral activity of a series of 1′-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.02.105