是毒還是藥？ 源於南美洲毒蛇「矛頭蝮」的快速止血組織膠

講到有毒生物，總會讓人感到不寒而慄，畢竟毒素對人體造成的痛苦與傷害可不小。但毒和藥是一體兩面的，毒使用得當就能作為藥；藥用多也會變成毒。因此科學家們一直都對天然毒素有不少興趣，希望能從中開發出藥用價值。而近期發表在 Science Advances 上的研究，就從蛇毒中得到靈感，開發出一種新型的快速止血組織膠^[1]。

組織膠的應用與瓶頸

傳統在處理撕裂傷或是手術傷口上，會使用縫合線或手術吻合器來關閉傷口以促進癒合。但不論哪種方法，都必須在組織上做穿刺。在傷口癒合後，也必須將縫合線或是手術釘給拆除。在縫合和拆除的過程中，都會給病患帶來疼痛。那有沒有能讓病患不經歷縫合和拆除的疼痛，又能有效關閉傷口的方法呢？有的，那就是「組織膠」。

組織膠是一種使用在皮膚與身體組織的黏著物質，它能提供傷口保持關閉所需的張力，以幫助傷口癒合。組織膠因不用縫合，不僅可以快速完成，也能減輕病患的疼痛。而使用組織膠的傷口，其癒合狀況和縫合一樣好。因此組織膠在這些年來，逐漸被醫學界用在傷口處理上^[2]。

組織膠有兩個種類：化學合成（chemical synthetic）和自然衍生物 （natural derived），下面分別介紹這兩類組織膠的優缺點。

化學合成：這類組織膠會使用氰基丙烯酸酯（也就是俗稱的三秒膠）等化學合成物來關閉傷口。化學合成物的優點在於，它不僅能快速有效地黏合傷口，而且對外力有較高的抗性，能讓傷口處於穩定的關閉狀態，有利於傷口癒合。但其缺點在於，對人體有毒性。現已知氰基丙烯酸酯的降解會引發人體強烈的發炎反應。雖然後續研發出毒性較低的氰基丙烯酸酯延伸物，但對人體仍有一定的毒性。因此這類組織膠多用於戰場等緊急情況，正規醫療通常不會使用。

自然衍生物：這類組織膠使用凝血酶和纖維蛋白原等在凝血反應中的天然物質。人體組織在受傷流血後，會啟動凝血反應。凝血反應的過程相當複雜，這邊我們只需要知道，凝血的最後步驟，就是透過凝血酶將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，捕捉血液中的血球細胞以形成血塊，封閉傷口並阻止流血^[3]。

而自然衍生物的組織膠，就是模仿凝血反應的最後步驟，藉由外加凝血酶和纖維蛋白原，在傷口處直接形成穩固的纖維凝塊來封閉傷口。這種通過組織膠形成的纖維凝塊不僅比一般血塊的產生速度更快，其強度也比正常血塊高。加上是使用自然產物，因此與人體相容性極高，不會有毒性疑慮，目前已廣泛使用於傷口處理上。

聽起來，似乎自然衍生物的組織膠已能替代手術縫合了。但其實不然，這類組織膠目前只適用於小規模出血的小傷口。為什麼呢？因為大量的出血會把組織膠給沖掉，同時大的傷口會不停的收縮，這也會讓組織膠脫落。另外在用組織膠處理大傷口時，很容易會讓組織膠進到血管中，而這會導致血管內形成血栓（這可是很致命的！）。因此面對大出血和大傷口，手術縫合依舊是較好的選項。

雖然組織膠目前無法應對大出血和大傷口，但仍有不少科學家投入研究與改良。原因在於，在急救現場或戰場上，大量失血是導致傷患死亡的重要原因。但這些情況下所造成的傷口，很多無法用加壓法來止血，更不用說在這些場合，無法施行手術縫合來止血。因此不少科學家期望能研發出凝血時間快，且強度足夠的組織膠，來彌補加壓止血和手術縫合的不足。

而加拿大曼尼托巴大學和中國陸軍軍醫大學的聯合團隊，就受到蛇毒的啟發，研究出一種凝血速度和強度都遠超過往的組織膠^[1]。

蛇毒止血組織膠

引起研究人員興趣的毒蛇，是生活在南美洲的矛頭蝮（Bothrops atrox）。矛頭蝮是當地最毒的毒蛇之一，當牠們將毒液注射到獵物體內後，能造成迅速且強烈的凝血反應，這個反應強烈到會讓獵物的身體完全耗盡形成任何血塊的能力，最後因過度出血而死。而這個強力的凝血反應，是由毒液中的巴曲酶（batroxobin），這個功能是和凝血酶非常類似的酵素所引起的。會造成凝血反應的蛇毒有很多，那為何偏偏是巴曲酶被研究人員相中呢？原因有二，第一是巴曲酶的凝血速度比起其他蛇毒更快；第二是巴曲酶在血管內會自然降解，因此在血管內造成血栓的機率較小。

除了巴曲酶，研究人員也對一種新型的光反應明膠有興趣。光反應明膠在用紫外光激活後，才會開始進行凝血反應，這樣即使有部分明膠進入血管中，也不必擔心會形成血栓了。這種光反應明膠所形成的纖維凝塊，其強度比一般組織膠高很多，但由於它的凝血能力並不強，面對大出血的傷口，纖維凝塊很容易被沖掉。因此研究人員心想，如果將巴曲酶和光反應明膠結合起來，不就能得到一種凝血快、強度高又可靠光方便操作的新型組織膠嗎？ 

於是他們將巴曲酶加到光反應明膠中，並修改了激活明膠的光波長，改為一般的可見光（一般手電筒光即可）。如此不僅排除紫外光對傷口組織的傷害，也方便操作人員在戰場等複雜環境下使用。研究人員將這種混和巴曲酶和光反應明膠的組織膠稱為 HAD（hemostatic bioadhesive），並測試了 HAD 的各項數值。

在體外凝血測試中，一般凝血時間約為 5〜6 分鐘，HAD 的凝血時間約為 45 秒，而這個凝血時間比目前市售最好的組織膠（〜90 秒）還要快。而在纖維凝塊的強度和黏性上，HAD 所形成的凝塊，其各項數值都比市售組織膠高約 10 倍。這些體外實驗都顯示出 HAD 的止血潛力，但當你看到 HAD 在活體實驗中的止血效果，更會覺得它潛力無窮！

研究團隊接著用實驗小鼠來測試 HAD 的活體止血效果。HAD 在尾巴切除（和肝臟切口）的實驗中，都表現出優異的瞬間止血能力，並且也讓失血量分別降低了 78% 和 79%。

而在皮膚深層創口的實驗中，傷口上只需塗上 HAD，就能達到跟手術縫合一樣的傷口癒合效果。另外在主動脈破裂的情況下，HAD 也能快速有效地阻止出血，而其所產生的纖維凝塊的強度和黏性，甚至能抵抗動脈的血壓衝擊。

綜合以上的結果，HAD 確實是一種能快速止血與封閉傷口的組織膠，而且 HAD 所形成的纖維凝塊，不僅與傷口組織有良好的結合，其黏性和強度也足夠抵抗大量出血和外部沖洗。這些都顯示出 HAD 在臨床應用的巨大潛力。

研究團隊表示，希望未來能讓 HAD 成為急救包的標準配備，在戰場和急救現場上，做為拯救生命的重要工具。不過他們也表示，在達到這個目的之前，還有很多臨床試驗的工作要進行。

天然毒素做為藥物開發的寶庫

上面只是將天然毒素應用在醫療上的一個例子。事實上，天然毒素做為藥物開發的來源，可遠遠不只這例。例如有研究顯示，蜘蛛毒液能幫助心臟病患者^[4]、蜂毒也能治療乳癌^[5]。這些研究都顯示出，天然毒素是藥物開發的重要寶庫，其中仍有很多寶等著我們去挖掘^[6]。

然而，我們對大自然的肆意破壞，不僅讓這些有毒動物滅絕，牠們的毒液所潛藏的醫療價值，也隨著牠們的滅絕而消逝。而這無疑也扼殺了人類治療疾病的可能。

參考資料

1. Guo Y, Wang Y, Zhao X, Li X, Wang Q, Zhong W, Mequanint K, Zhan R, Xing M, Luo G. Snake extract-laden hemostatic bioadhesive gel cross-linked by visible light. Sci Adv. 2021 Jul 14;7(29):eabf9635.
2. Bioadhesive
3. Coagulation
4. Redd MA, Scheuer SE, Saez NJ, Yoshikawa Y, Chiu HS, Gao L, Hicks M, Villanueva JE, Joshi Y, Chow CY, Cuellar-Partida G, Peart JN, See Hoe LE, Chen X, Sun Y, Suen JY, Hatch RJ, Rollo B, Alzubaidi MAH, Maljevic S, Quaife-Ryan GA, Hudson JE, Porrello ER, White MY, Cordwell SJ, Fraser JF, Petrou S, Reichelt ME, Thomas WG, King GF, Macdonald PS, Palpant NJ. Therapeutic Inhibition of Acid Sensing Ion Channel 1a Recovers Heart Function After Ischemia-Reperfusion Injury. Circulation. 2021 Jul 15
5. Duffy, C., Sorolla, A., Wang, E. et al. Honeybee venom and melittin suppress growth factor receptor activation in HER2-enriched and triple-negative breast cancer. npj Precis. Onc. 4, 24 (2020)
6. Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325