是誰？導致了罕見的牛津 AZ 疫苗副作用——疫苗誘導的血栓併血小板低下症 (VITT)

大規模施打牛津 AZ 疫苗後，零星地出現極罕見的血栓併血小板低下患者，甚至多人死亡。經多日調查，歐盟認為此為牛津 AZ 疫苗罕見的副作用。本文介紹數名患者症狀、實驗室檢測等 ^{[1, 2]}，並在文末推理出數位可能的兇手。

頭痛、背痛、中風、視力障礙

• 患者 1
  37 歲女性，接種疫苗後一週，出現持續頭痛和發燒。檢驗發現血小板嚴重低下，電腦斷層掃瞄 (CT) 顯示大腦靜脈血栓；次日病況惡化，出現大規模腦出血且水腫，緊急進行開顱減壓手術。術後次日病故。
• 患者 2
  42 歲女性，接種疫苗後一週出現頭痛。其後迅速惡化，出現意識衰退。檢驗發現血小板嚴重低下、電腦斷層掃瞄 (CT) 顯示大腦靜脈出現血栓。治療期間大腦嚴重出血而病故。
• 患者 3
  32 歲男性，因背痛就醫，檢查時發現沒有出血，但卻有嚴重的血小板低下。電腦斷層掃瞄 (CT) 顯示肝臟門脈、脾臟靜脈等出現血栓。治療後最終康復。
• 患者 4
  39 歲女性，接種疫苗後 8 天出現頭痛、腹痛，檢驗發現輕微的血小板低下。兩日後頭痛加劇，電腦斷層掃瞄 (CT) 顯示大腦靜脈出現血栓、嚴重的血小板低下。治療後最終康復。
• 患者 5
  54 歲女性，接種疫苗後一週，睡醒後驚覺中風、癱瘓。送醫後發現嚴重的血小板低下、電腦斷層掃瞄 (CT) 顯示大腦出血。治療期間持續惡化，經手術仍未改善，最終病故。

失控的抗體－自體免疫

患者同時出現「血栓」和「血小板低下」的罕見症狀。此病症讓人聯想到另一種疾病－肝素引起之血小板低下症 (HIT, heparin induced thrombocytopenia)。

肝素可防止血液凝固，在外科手術中，用肝素沖洗機械管壁，可避免血小板接觸管線後凝固。當肝素和人體的血小板第 4 因子 (PF4, platelet factor 4) 結合後，某些人的白血球會製造出辨認肝素/PF4 複合物 (PF4- heparin complex) 的抗體。失控的抗體刺激血小板釋出多種凝血物質、破壞內皮細胞，因此消耗大量血小板、活化凝血酶等，導致危險的血栓 ^[3-5]。因此 HIT 的患者，會同時出現血栓和血小板低下症狀。

令人關注的是，此五名患者體內都有高濃度、類似 HIT 患者的抗體 (antibodies to PF4–polyanion complexes)。ELISA 測得的吸光值 (optical density) 約 2.9-3.8 之間，即便是 HIT 患者，抗體濃度的吸光值也鮮少超過 2，顯示出現對疫苗產生副作用的患者們，體內有高濃度、會攻擊自身血小板、引發血栓的失控抗體 ^[1]。此類似 HIT 的副作用，可被視為新疾病－疫苗誘導的血栓併血小板低下症 (VITT, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)。

誰造成的！腺病毒 or DNA？

過往用腺病毒載體研究基因療法時，在動物裡發現，靜脈注射腺病毒可能會活化、凝集血小板^[2]，因此不能排除牛津 AZ 疫苗的副作用，起因是腺病毒載體誘發失控抗體。但不支持此假設的觀點是，疫苗是透過肌肉注射，與靜脈注射不同；且疫苗裡的病毒量少，不太可能引發如此劇烈的反應。另一個反駁的證據是，同為腺病毒載體的嬌生、俄羅斯衛星五號 (Sputnik V) 疫苗，並未回報出類似副作用 ^[註1]。

而近年來臨床發現，某些帶負電的高分子，如：戊聚醣多硫酸 (pentosan polysulfate) 等，也會誘發類似 HIT 的失控抗體。因此另一個嫌疑犯，是疫苗裡游離、未被包裹住，帶負電的 DNA。過往研究已發現，DNA 和 RNA 會和血小板第 4 因子形成複合物，進而誘發失控抗體^[2]，因此不能排除牛津 AZ 疫苗裡，有游離的 DNA 導致嚴重的副作用。但同樣的理由，大規模施打的嬌生、輝瑞-BNT 疫苗，其成分也有 DNA 或 RNA，為何只有牛津 AZ 疫苗出現此嚴重副作用？顯然目前的證據，仍無法讓這兩名嫌疑犯定罪。

和輝瑞-BNT、Moderna 疫苗相比，牛津 AZ 疫苗可說是意外不斷。偏偏它是台灣最大量的公費 COVID-19 疫苗，令人頗為擔心。只能期待更多的科學證據出現、恢復民眾信心，用疫苗幫助人類回到正常生活吧。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1：2021/04/09 報導，嬌生疫苗出現4例凝血、血小板低下的異常回報，尚待調查。

參考文獻

1. Nina H. Schultz, M.D., Ph.D., Ingvild H. Sørvoll, M.D., Annika E. Michelsen, Ph.D., Ludvig A. Munthe, M.D., Ph.D., Fridtjof Lund-Johansen, M.D., Ph.D., Maria T. Ahlen, Ph.D., Markus Wiedmann, M.D., Ph.D., Anne-Hege Aamodt, M.D., Ph.D., Thor H. Skattør, M.D., Geir E. Tjønnfjord, M.D., Ph.D., and Pål A. Holme, M.D., Ph.D. (2021) Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
2. Andreas Greinacher, M.D., Thomas Thiele, M.D., Theodore E. Warkentin, M.D., Karin Weisser, Ph.D., Paul A. Kyrle, M.D., and Sabine Eichinger, M.D. (2021) Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840
3. 肝素引起之血小板低下（Heparin induced thrombocytopenia，HIT)。中華民國血液病學會
4. 肝素引起血小板低下症及案例報告。藥學雜誌
5. I Ahmed, A Majeed, and R Powell (2007) Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update. Postgraduate Medical Journal. DOI: 10.1136/pgmj.2007.059188