髮色絕對是人與人之間，外貌差異最明顯的特徵之一，拜染髮劑所賜，我們在生活中能見到各式各樣的髮色，不同年度和季節，甚至會出現像是「奶茶棕、亞麻綠、霧灰藍」的髮色流行趨勢！
然而，當我們撇去染髮劑帶來的效果後，全世界各地人們的天然髮色其實主要只有 4 種而已！其中，黑色是最常見的顏色，也是臺灣人最熟悉的髮色，占世界總人口的 80% 左右，其次是棕色，然後是金色和紅色。
在天然髮色中，紅髮是最罕見的髮色，在全球總人口中所占的比例不到 2%，紅髮人主要分佈在歐洲西部與北部，特別是在英國不列顛島附近的地區。
關於紅頭髮，坊間有一個有趣的傳聞——紅髮人比較難麻醉！
近期美國麻省總醫院的團隊，發表在 Science Advances 期刊上的研究1，或許能讓我們一窺這個傳聞背後的可能機制。
人類的髮色是怎麼產生的？讓我們從毛囊 (Hair follicle) 說起。
毛囊是皮膚的附屬器官 (appendages) ，而毛髮就是由毛囊所生成的。毛囊除了用來生長毛髮，也可幫助維持表皮的機能，免受外界環境的損傷，在組織更新和外傷修復中發揮重要作用2。
髮色則是由毛囊中的黑素細胞 (Melanocyte) 所決定，黑素細胞會隨著毛囊的生長，將產生的黑色素嵌入毛髮中，使其看來有顏色。
毛囊中的黑素細胞會生產兩種黑色素 (Melanin)：真黑色素 (eumelanin) 及褐黑素 (pheomelanin)，真黑色素的含量越多，毛色越黑；褐黑色素越多則偏紅。
黑色素除了會影響毛髮、皮膚和瞳孔的顏色，也是重要的物理防曬劑。可以幫我們吸收過多的紫外線，保護皮膚中細胞的 DNA 不會受到紫外線傷害。
研究顯示，與紅髮關係最密切的基因是 MC1R。
MC1R 的蛋白質產物為黑素皮質素受體 1 (melanocortin 1 receptor，MC1R)，其主要表現在皮膚細胞及黑素細胞的細胞膜上。
黑素皮質素受體 1 會受黑素皮質素 (Melancortin) 的活化，黑素皮質素受體 1 活化後會改變黑素細胞產生的黑色素種類3：當黑素細胞上的黑素皮質素受體 1「未」受到黑素皮質素的活化時，是產生褐黑素為主，反之，但黑素皮質素受體 1 被活化後，就會改為產生真黑色素，讓皮膚和髮色變深。
紅髮的人因 MC1R 基因有突變，黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被正常活化，這讓黑素細胞無法產生真黑色素，而是不斷產生褐黑素，因此讓髮色呈紅黃色。
你知道嗎？因黑素細胞無法生成真黑色素，所以紅髮的人皮膚「不會被太陽曬黑」！
雖然這聽來是很多人夢寐以求的能力，但其實一點也不好。
前面有提到，黑色素的一個重要功能，就是抵禦紫外線對皮膚細胞的傷害，因此紅髮的人若沒有做好防曬，很容易曬傷，罹患皮膚癌的比率也比常人更高4！
雖然造成紅髮的基因主要受 MC1R 影響，不過根據英國在 2018 年的大規模基因分析研究顯示，除了 MC1R，其他的基因變異也會影響紅髮的表現（例如影響紅色的深淺），只是對髮色的影響沒有像 MC1R 這麼有決定性5。
在麻醉界有個傳聞，那就是紅髮的病患需要更多麻醉劑才能麻醉。
2005 年，美國路易斯維爾大學的研究團隊，就對這個傳聞做研究6，該研究分別對 30 名黑髮女性和 30 名紅髮女性，進行疼痛與麻醉測試。
結果顯示，紅髮的人對熱疼痛更敏感、對連續性疼痛刺激（如電引起的疼痛）較不敏感，而且紅髮的人確實需要更大劑量的麻醉劑才能被麻醉！
這表示髮色可能與改變人「對某些類型疼痛的敏感性」，以及「麻醉抗性」有關。
有了上述研究的基礎，美國麻省總醫院的團隊決定深入了解其中的分子機制。
科學家選用一株和造成人類紅髮機制類似的小鼠，這些小鼠由於 MC1R 的突變，導致黑素皮質素受體 1 無法發揮作用，因此黑素細胞無法產生真黑色素，而讓毛色呈紅色。
跟紅髮的人類一樣，科學家也發現，這些紅毛小鼠對疼痛的耐受性比正常小鼠更高。
為甚麼紅毛小鼠也比較不怕痛？其中的原因頗複雜，讓我們一起慢慢拆解箇中奧妙！
首先，黑素皮質素受體 1 的活化除了會促使黑素細胞產生真黑素，同時也會讓黑素細胞產生前腦啡黑細胞促素皮促素 (Pro-opiomelanocortin, POMC)。
POMC 是甚麼？可以把它想成是一個「激素複合體」，也就是 POMC 會被酵素切割成不同片段，而每個片段在被細胞修飾後，都能作為一種激素使用。
目前知道 POMC 主要會分成成四種激素7：
這四種激素每個要細講都很有故事，建議有興趣的讀者可自行查閱（畢竟它們不是這篇文章的主角），這邊只簡單羅列一下它們的功能：
紅毛小鼠因 MC1R 突變，使黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被活化，也就無法產生 POMC，由 POMC 分出的四種激素也不會產生。
起初研究團隊懷疑紅毛小鼠是因為 β-Endorphin 這種具有鎮痛效果的激素減少，而改變牠們的疼痛耐受性，但研究顯示，破壞正常小鼠產生 β-Endorphin 的能力，或者破壞正常小鼠神經細胞上的鴉片類受體，都不會讓小鼠的疼痛耐受性上升，只有破壞紅毛小鼠的鴉片類受體，才會降低牠們的疼痛耐受性。
因此他們排除紅毛小鼠是因 β-Endorphin 的減少，而有較高的疼痛耐受性，但鴉片類受體產生的下游訊號，會影響疼痛耐受性。
接著研究團隊把目光放在 POMC 所分出的另一個激素：α-MSH 上。
研究顯示，紅毛小鼠血液內的 α-MSH 量確實有減少。因此他們把 α-MSH 重新補充到紅毛小鼠體內，看會發生甚麼狀況，結果顯示，隨著 α-MSH 的量上升，紅毛小鼠的疼痛耐受性降低了！
這個結果讓研究團隊推測，神經細胞上 α-MSH 受體是影響紅毛小鼠疼痛耐受性的關鍵。
好巧不巧，神經細胞上 α-MSH 的受體，和黑素皮質素受體 1 是親戚，那就是黑素皮質素受體 4 (melanocortin 4 receptor，MC4R)，而黑素皮質素受體 4 在人體中與食慾、性慾和食物代謝功能等有關8。
研究團隊發現，破壞正常小鼠的黑素皮質素受體 4 後，牠們的疼痛耐受性確實上升了，這顯示黑素皮質素受體 4 確實會影響小鼠的疼痛耐受性。另外和紅毛小鼠（黑素皮質素受體 1 異常）一樣，黑素皮質素受體 4 異常的小鼠，如果鴉片類受體的下游訊號被抑制，疼痛耐受性也會降低。
腦導水管周圍灰質 (Periaqueductal gray, PAG) 的細胞會分泌腦啡肽抑制疼痛，PAG 的已知功能包括對疼痛的調控、防衛行為、生殖行為和發聲等功能，科學家也在小鼠的 PAG 區域觀察到：
鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 會同時表現在此區的神經細胞上。
根據人腦的基因表現資料庫，研究團隊指出，除了 PAG 外，大腦中還有其他區域也會同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4，也有其他研究顯示，部分同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 的區域，與調控疼痛有關1。
綜合以上結果，研究團隊提出以下的模型：中樞神經細胞中的鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 在調節疼痛上，彼此是互相抗衡的！
也就是說，鴉片類受體的功能，是「抑制」疼痛；黑素皮質素受體 4 則相反，是「增加」疼痛。
而小鼠對疼痛的耐受性，會因這兩個受體下游訊號的平衡不同而被影響。
根據提出的模型，他們推測紅毛小鼠的疼痛耐受性較高的原因如下：
紅毛小鼠因 MC1R 異常，無法產生POMC。這會讓小鼠體內的β-Endorphin和α-MSH的量降低。這兩個激素的降低，會讓神經細胞上的鴉片類受體和MC4R的下游訊號降低。但小鼠體內除了β-Endorphin，還有其他內源性鴉片物質 (如Endomorphin)可以活化鴉片類受體，讓鴉片類受體的下游訊號不像 MC4R 減少的那麼多。因此在神經細胞中，止痛的訊號 (鴉片類受體) 強過疼痛的訊號 (MC4R)，這就讓紅毛小鼠有更強的疼痛耐受性了。
雖然小鼠的實驗結果顯示，黑素皮質素受體 1 異常會讓疼痛耐受性上升，但這個結果顯然跟以往的人類研究結果不太一樣，先前的研究顯示紅髮人對不同類型的疼痛，耐受性並不相同。
另外研究團隊提出的類鴉片受體／MC4R 平衡模型，是否在人體上也適用，還需要很多測試，畢竟人體產生 POMC 和內源性鴉片物質的機制，比小鼠更複雜。
而關於麻醉的問題，小鼠實驗（或者說團隊提出的模型）也無法解釋為何紅髮人比較難麻醉，畢竟疼痛耐受性的改變是否會影響麻醉抗性，目前沒有確切的證據能指出兩者的關聯。
儘管目前只有小鼠的實驗，但這篇研究不僅指出皮膚產生的訊號，會參與並調節疼痛，同時也開啟新的止痛研究方向，那就是黑素皮質素受體 4 。研究團隊也表示，未來會針對黑素皮質素受體 4 做更深入的研究，或許黑素皮質素受體 4 將是一個新的止痛標靶。
看到這兒，不知道讀者們會不會有我看完這篇文章的感受：造就紅髮背後的機制，竟然可以延伸出這麼複雜的生理反應！
紅髮是最罕見的天然髮色，它的珍稀性不僅吸引人的目光，也開啟了新的研究道路。或許每個非主流事物的背後，都有著無限的可能，尊重並了解這些獨特，也將開啟我們的視野和思想！
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難怪艾瑪史東白成這樣