BRCA 基因檢測，透過 PARP 抑制劑提升乳癌治療成效

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「那是一位 40 歲的女士，意外發現乳癌時，已有多處轉移。因為有家庭、有小孩，突然發現罹癌，對她造成很大的衝擊。」

台北榮民總醫院副院長曾令民醫師指出，「切片結果顯示為荷爾蒙受體陽性、HER-2 陰性乳癌。經過討論後，患者開始使用口服抗荷爾蒙治療、細胞週期抑制劑口服標靶藥物與停經針。」

接受治療後，患者的狀況便漸漸穩定下來，也能繼續工作、照顧小孩。曾令民醫師說，患者罹癌至今已超過 8 年，仍在門診追蹤治療，持續使用細胞週期抑制劑口服標靶藥物。

曾令民醫師強調，「乳癌治療持續在進步，只要與醫師配合，好好接受治療，便能像慢性病一樣長期控制，即使是第四期也不要放棄！」

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症，在診斷乳癌後，會先根據生物標記確認乳癌的亞型，如荷爾蒙受體陽性乳癌、HER2 陽性乳癌、三陰性乳癌等。曾令民醫師說，其中最常見的是荷爾蒙受體陽性乳癌，大約佔了 65% 至 70%。

早期乳癌沒有明顯症狀，必須透過乳房攝影或乳房超音波來偵測。曾令民醫師說，台灣的乳癌篩檢已實施多年，約有 8 成的乳癌患者在確診時為早期乳癌（零期、一期、二期），約 12% 至 15% 為第三期乳癌，約 6% 至 7% 為第四期乳癌。相較於美國，台灣乳癌患者的年齡大約年輕 8 歲左右。

近年來乳癌的治療工具持續進步，治療成效也相當卓越，不過仍須注意復發風險。曾令民醫師說，以荷爾蒙受體陽性乳癌為例，約有 3 成患者屬於高風險族群，可能在術後出現復發、轉移。

「針對復發、轉移的荷爾蒙受體陽性乳癌，目前已有細胞週期抑制劑口服標靶藥物可以使用。」曾令民醫師說，「細胞週期抑制劑能夠讓病情維持穩定，大幅延長患者的存活期，有一半以上的患者能夠達到 5 年，甚至更久。」

相較於 40 歲以上的乳癌患者，40 歲以下的乳癌患者的治療成效較差。曾令民醫師說，主要是因為荷爾蒙受體陽性的年輕乳癌，有比較高的比例是屬於分化級數比較高的乳癌，所以癌細胞的惡性度較高，進展較快。

根據研究，停經前婦女使用口服抗荷爾蒙治療、停經針，加上細胞週期抑制劑後，能夠顯著提升治療成效。曾令民醫師說，即使進展到第四期乳癌，仍可讓半數以上的患者能存活達到 5 年，而且能夠維持不錯的生活品質。

「對患者與家屬而言，這是非常重要的進展。因為停經前婦女大部分都還在職場工作，可能還有家庭、有小孩，承擔許多的責任。」

曾令民醫師說，「經過長時間的爭取，健保已經通過，讓停經前荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌患者能夠使用口服抗荷爾蒙治療、停經針、細胞週期抑制劑口服標靶藥物。因此不論停經前後的荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌病友，皆能獲得符合國際治療指引建議的治療，延緩疾病惡化、延長存活時間，並能維持生活品質，不需要擔心經濟上的負擔。」

停經前乳癌患者若符合以下條件：

1. 荷爾蒙接受體為：ER 或 PR＞30%。
2. HER-2 檢測為陰性。
3. 經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀（visceral crisis）且無中樞神經系統（CNS）轉移。
4. 骨轉移不可為唯一轉移部位。

醫師便會協助向健保申請使用口服抗荷爾蒙治療、細胞週期抑制劑口服標靶藥物與停經針。

細胞週期抑制劑能夠針對細胞週期素激酶 CDK（cyclin-dependent kinases）發揮作用，曾令民醫師解釋，細胞週期素激酶 CDK 是與細胞分裂週期相關的重要蛋白質，細胞週期抑制劑可抑制細胞分裂週期進而抑制癌細胞的分裂複製。

細胞週期抑制劑能夠有效延緩疾病惡化，延長存活期。相較於化學治療，細胞週期抑制劑的副作用較少，有助維持生活品質，且採用口服，便利性高。

因為細胞週期抑制劑在荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌發揮良好的治療成效，所以也逐漸被應用於術後輔助治療，幫助降低乳癌復發風險。

筆記重點提醒

1. 40 歲以下的荷爾蒙受體陽性乳癌有較多是屬於分化級數比較高的乳癌，所以癌細胞的惡性度較高，進展較快。
2. 停經前荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌患者使用口服抗荷爾蒙治療、停經針、細胞週期抑制劑口服標靶藥物，能夠顯著提升治療成效。即使進展到第四期乳癌，仍可讓半數以上的患者能存活達到 5 年，而且能夠維持不錯的生活品質。只要符合條件，醫師便會協助向健保申請使用。
3. 細胞週期抑制劑能夠有效延緩疾病惡化，延長存活期。相較於化學治療，細胞週期抑制劑的副作用較少，有助維持生活品質，且採用口服，便利性高。

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「醫師，我的早期乳癌是不是做完手術就不用擔心了？」張女士問。

「雖然做完根除手術清除掉腫瘤，但因為全身血液循環中可能有肉眼看不見的殘存癌細胞，所以需要接受術後輔助性藥物治療，降低未來復發轉移的風險喔。」醫師說。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症，每年約有 18000 個新案例。高雄市立大同醫院副院長陳芳銘醫師指出，根據腫瘤的特性，乳癌可區分成荷爾蒙陽性乳癌、HER2 乳癌、三陰性乳癌等亞型，其中以荷爾蒙陽性乳癌最為常見，約佔有 65%，HER2 乳癌約占 20－25%，三陰性乳癌約占10－15%。

早期乳癌的治療以手術為主，醫師會視狀況進行部分乳房切除或全乳房切除，並搭配前哨淋巴結切片或進行淋巴結廓清。後續再根據病理報告乳癌亞型決定術後輔助治療的組合，包括化學治療、標靶治療、荷爾蒙治療及免疫治療等。

早期發現、早期治療有助提升預後，但是早期乳癌患者在術後也不能大意，必須注意復發風險。陳芳銘醫師提醒，高復發風險之早期荷爾蒙陽性乳癌（HR+/HER2-）約有 20% 至 30% 會復發，可善加利用各種術後輔助治療降低復發的風險。

患者務必配合醫師的建議，接受術後輔助性藥物治療。陳芳銘醫師說，早期乳癌的治療目標是追求治癒，至於乳癌復發、轉移後，治療目標便會調整為延長存活。

一般而言，較年輕的乳癌患者，復發風險會比較高。陳芳銘醫師指出，臨床上可根據幾個條件來評估復發風險，包括淋巴結轉移顆數、腫瘤大小、腫瘤分化程度、Ki-67 指數等。

如果淋巴結轉移達4顆以上或是淋巴結轉移在 3 顆以下同時具有以下其中一個條件，腫瘤大於等於 5 公分、腫瘤分化程度第三級、Ki-67 指數大於 20%，便屬於高復發風險族群^[1]。

淋巴結轉移是最重要的復發風險因子，陳芳銘醫師說，如果乳癌有 1 至 3 顆淋巴結轉移，即使服用完五年輔助性賀爾蒙治療，10 年復發風險約 20%；如果有 4 至 9 顆淋巴結轉移，10 年復發風險更高達 36%。

腫瘤大小會影響復發風險，例如腫瘤在 2 公分以下，淋巴結沒有轉移，10 年的復發風險大概是 5%；腫瘤在 2 公分至 5 公分之間，10 年的復發風險約 10%。

乳癌細胞的生物特性亦會影響復發風險，腫瘤組織分化程度較差，復發風險較高。Ki-67 指數較高代表癌細胞生長速度較快，轉移或復發的風險也會比較高。

根據乳癌復發風險選用術後輔助治療

由於每位患者的復發轉移風險不同，在手術治療後須要使用不同強度的術後輔助性藥物治療。陳芳銘醫師說，以荷爾蒙陽性乳癌為例，一般術後會使用抗荷爾蒙藥物；對於病程進展較嚴重的患者，會使用抗荷爾蒙治療與化學治療；對於具有高復發轉移風險的患者，會建議使用抗荷爾蒙治療、化學治療、與細胞週期抑制劑。

細胞週期抑制劑是種標靶藥物，能夠針對調節細胞分裂週期的細胞週期素激酶發揮作用，抑制癌細胞的分裂，有效控制乳癌。陳芳銘醫師說，細胞週期抑制劑已用於治療復發轉移的晚期乳癌，並發揮相當顯著的治療成效，目前也被使用於具有高復發風險的早期乳癌患者，希望降低復發、轉移的風險。

「針對荷爾蒙陽性乳癌，抗荷爾蒙治療搭配細胞週期抑制劑已被證實有更好的治療效果。」陳芳銘醫師說，「對於具有高復發風險的乳癌患者，建議不要等到轉移才使用，而是在術後輔助治療便開始使用，提高治癒乳癌的機會。」

臨床試驗的結果顯示，相較於只使用抗荷爾蒙治療，具有高復發風險的早期乳癌患者如再搭配服用細胞週期抑制劑，可以進一步降低三成的復發風險及遠端轉移風險。

細胞週期抑制劑是口服標靶藥物，便利性高，有助維持患者對於治療的順從度。

貼心小提醒

早期乳癌通常摸不到也沒有明顯症狀，女性朋友記得要定期接受乳房超音波、乳房攝影檢查。陳芳銘醫師叮嚀，早期乳癌使用手術治療的效果很好，但是仍須依照復發風險選擇合適的術後輔助性藥物治療。

針對具有高復發風險的荷爾蒙陽性乳癌，術後輔助性藥物治療採用抗荷爾蒙治療、化學治療、搭配細胞週期抑制劑標靶治療能顯著降低乳癌復發、轉移風險。請與醫師密切配合，共同追求治癒早期乳癌的目標。

參考資料

1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. doi:10.1200/JCO.20.02514

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「醫師，我的胸口最近都會痛。」80 歲的王女士指著胸骨說。王女士是在 10 多年前發現乳癌，並接受手術切除，確認是荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌，於是接受抗荷爾蒙治療，也持續在門診追蹤。

由於疼痛的原因可能不單純，於是便安排進一步檢查。成大醫院腫瘤醫學部腫瘤內科蔡瑞鴻醫師指出，檢查結果顯示患者的胸骨、肋骨、脊椎骨都有轉移的病灶，研判是乳癌復發轉移。

經過討論後，患者選擇使用口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物搭配抗荷爾蒙藥物。蔡瑞鴻醫師說，接受治療後，患者覺得有些疲勞，但不會影響日常生活。

經過半年後，檢查顯示骨轉移的病灶幾乎都消失了。讓患者很有信心，也願意持續接受治療，至今已有 4 年。蔡瑞鴻醫師說，能夠使用口服藥順利治療 4 年，不需要化學治療、維持生活品質，對乳癌復發轉移的患者是相當大的幫助。

診斷乳癌時，會利用雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等將乳癌分為不同的亞型，包括荷爾蒙陽性、HER2 陽性、三陰性等。蔡瑞鴻醫師說，接受手術治療後，乳癌有機會復發、轉移，一般是在術後兩年內出現。

腫瘤較大顆、有淋巴結轉移的患者，發生復發、轉移的風險會比較高。值得注意的是荷爾蒙陽性乳癌，在經過 5 年、10 年以後，還是會有一定的機率產生復發、轉移。

乳癌轉移可能出現在骨頭、肝臟、肺臟、腦部等器官。蔡瑞鴻醫師說，乳癌骨轉移以胸椎、腰椎、肋骨等處較為常見，部分患者的骨轉移會出現在四肢。

乳癌轉移初期沒有明顯症狀，一般是在追蹤檢查的過程中發現。蔡瑞鴻醫師說，隨著轉移的腫瘤變大，患者可能出現各式各樣的症狀。骨骼轉移容易造成疼痛，若壓迫神經會造成痠、麻、無力、癱瘓等，若造成高血鈣會導致噁心、嘔吐等症狀。

由於骨骼的結構遭到腫瘤破壞，患者容易出現病理性骨折。蔡瑞鴻醫師說，可能走路跌倒或輕微碰撞便造成骨折，而導致疼痛、行動不便等問題。

「骨頭轉移的症狀差異很大，也不見得都會出現疼痛。曾經有患者的脊椎有7、8節都有轉移，但只有其中 1、2 節會痛。」蔡瑞鴻醫師說，「乳癌患者一定要持續追蹤，若有疼痛不適的狀況，便須向醫師反應，以評估是否需要進一步檢查。」

CDK4／6 抑制劑，提升晚期乳癌治療成效

荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌是台灣最常見的乳癌類型，治療工具也持續進步。蔡瑞鴻醫師說，早期乳癌患者在術後一般會接受抗荷爾蒙治療，晚期、轉移性乳癌可以使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物。

抗荷爾蒙治療可以阻止女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長，CDK4/6 抑制劑可以中斷細胞週期，抑制乳癌生長。蔡瑞鴻醫師說，兩者搭配使用，能夠顯著提升治療成效。

過去在面對荷爾蒙陽性、HER2 陰性的晚期乳癌時，大多使用化學治療。但是傳統化學治療的副作用較大，患者也比較抗拒。CDK4/6 抑制劑標靶藥物的問世，突破了治療瓶頸，帶給患者很大的幫助。

CDK4/6 抑制劑標靶藥物搭配抗荷爾蒙治療可以有效延緩疾病惡化、延緩荷爾蒙抗藥性出現、並延緩接受化學治療的時間。相較於化學治療，CDK4/6 抑制劑標靶藥物的治療機轉較精準，副作用比較少。因為採用口服，便利性高，有助維持生活品質，提升治療順從度。

目前健保對於口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物採有條件給付，只要符合條件，醫師便會幫患者申請使用。

貼心小提醒

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症，而荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌是最常見的亞型。蔡瑞鴻醫師說，早期患者建議接受抗荷爾蒙治療，晚期患者可使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物。加上 CDK4/6 抑制劑，有助延緩疾病惡化，延緩荷爾蒙抗藥性出現，顯著提升治療成效，而且相較於化學治療副作用較少，能夠維持生活品質。

乳癌在術後多年仍有復發風險，患者一定要持續追蹤，若有骨頭疼痛、肢體痠麻無力等狀況，務必向醫師反應，才能適時調整治療計畫。

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60 多歲的王女士是三陰性乳癌患者，已經接受過多線化學治療，但是對癌細胞的抑制效果不是很好。高雄榮民總醫院乳房外科曾彥敦醫師分享，當時她抽血進行基因檢測，發現生殖細胞的 BRCA1、BRCA2 基因有突變，於是便向健保署申請口服 PARP 抑制劑。

「在使用 PARP 抑制劑治療的過程中，她的生活品質都還蠻好的，不像打化療那樣難受，」曾彥敦醫師說，「經過 3、4 個月以後，患者會覺得比較容易疲倦，但是休息一下就會改善。相較於打化療，口服 PARP 抑制劑副作用少很多，病人還是可以正常生活起居，維持一段較平順的無惡化存活期。」

BRCA 基因是抑制癌症的基因，它的功能主要是修復受損的 DNA，曾彥敦醫師指出，部分人的生殖細胞 BRCA 基因會發生突變，導致 DNA 修復功能異常，使罹癌風險上升。

生殖細胞 BRCA1／2 基因突變，可能增加乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、胰臟癌等癌症發生的機會。由於 BRCA 基因突變會遺傳，所以家族成員容易出現相關癌症。

根據統計，具有 BRCA1 基因突變的女性，終身罹患乳癌的風險為 65～80%，罹患卵巢癌的風險為 37～62%；具有 BRCA2 基因突變的女性，終身罹患乳癌的風險為 45～85%，罹患卵巢癌的風險為 11～23%^[1]。影星安潔莉娜裘莉便是在發現自己具有 BRCA1 基因突變後，接受了預防性雙乳房切除手術。

與 BRCA1 基因突變相關的乳癌，主要是三陰性乳癌；與 BRCA2 基因突變相關的乳癌，主要是賀爾蒙受體陽性乳癌。隨著年齡不同，可能會有些差異。

生殖細胞帶有 BRCA 基因突變的乳癌患者，可能會比較年輕，或有雙側乳癌的發生。曾彥敦醫師說，如果有 BRCA 基因突變，將來發生對側乳癌的機率，可以達一般人的 4 至 5 倍。

基因檢測幫助挑選合適的藥物

過去的研究發現，含鉑化療藥物對 BRCA 基因突變的乳癌很有效，曾彥敦醫師說，現在還可以使用口服 PARP 抑制劑標靶藥物來治療具有 BRCA 基因突變的乳癌。

「我們的細胞內具有 PARP，PARP 是種聚合酶，可以參與修復受損的 DNA，」曾彥敦醫師解釋，「PARP 抑制劑能夠抑制 PARP，阻斷 DNA 的修復。正常的 BRCA 基因亦會參與 DNA 修復，倘若 BRCA 基因突變，再加上 PARP 抑制劑，便會進一步阻斷 DNA 修復機轉，促使癌細胞凋亡。」

相較於傳統化學治療，PARP 抑制劑可以延長病人的無惡化存活期，降低復發風險，治療過程中的副作用會比較低，幫助維持生活品質。

目前的 PARP 抑制劑可以使用在生殖細胞具有 BRCA1／2 突變且 HER2 陰性之局部晚期或轉移性乳癌患者。曾彥敦醫師說，後續也有其他臨床試驗，評估 PARP 抑制劑用於前導治療或輔助治療的效果，希望能讓更多乳癌患者受惠。

口服 PARP 抑制劑如達勝癌、令癌莎，已納入健保給付，只要患者符合條件，醫師都會協助向健保署申請使用。曾彥敦醫師說，達勝癌、令癌莎的使用條件相似，臨床試驗也證實治療效果良好。

相較於傳統化學治療，達勝癌的臨床試驗顯示能夠延長無惡化存活期，降低復發機率，在腦轉移的病患，也發揮顯著效果。令癌莎也可以延長無惡化存活期，降低復發機率。兩者皆為口服劑型，便利性高，治療效果差不多。

達勝癌與令癌莎共同的副作用是貧血，在使用藥物的時候，都會持續監測病患的血紅素，曾彥敦醫師說，使用達勝癌的患者較容易有疲勞的狀況，使用令癌莎的患者較容易出現噁心、腸胃不適等狀況。相較於傳統化學治療，口服 PARP 抑制劑的副作用較少、也較輕，能幫助患者維持生活品質。

貼心小提醒

確診乳癌時，醫師會根據乳癌亞型擬定個人化治療策略，曾彥敦醫師說，利用基因檢測，又能選擇對應的標靶藥物，讓精準醫療進一步提升乳癌治療成效。

若是較年輕便罹患乳癌、有雙側乳癌、或有明顯的乳癌、卵巢癌家族史，可以與醫師討論是否需要接受 BRCA 基因檢測。如果具有生殖細胞 BRCA 基因突變，請務必定期檢查，只要及早發現、及早治療，都能達到較好的預後！

參考資料

1. Balmaña J, Díez O, Castiglione M; ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO clinical recommendations. Ann Oncol. 2009 May;20 Suppl 4:19-20.