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破解被圈住的心靈!首度發現調控自閉症腦組織的環狀 RNA

2020/05/14 |

  • 「被圈住的心靈!」首度建構自閉症腦組織的環狀 RNA 與基因間調控網路圖譜。圖/中研院提供

自閉症譜系障礙 (autism spectrum disorder,簡稱 ASD) 是一種腦部發育障礙所導致的複雜疾病,患者往往在社交溝通、互動及表達上有障礙,成因目前仍未有定論,普遍認為與遺傳及基因變異有關。中央研究院基因體研究中心研究員莊樹諄研究團隊,首次系統性建構環狀 RNA (circular RNA) 在自閉症腦部的基因調控網路圖譜,有助於增進對自閉症致病分子機制的理解。

環狀 RNA 是一種單鏈封閉式環型結構,且特別高度表現在神經系統 註1

莊樹諄研究團隊利用大數據分析找到在自閉症患者大腦皮質中表現量異常的環狀 RNA ,並預測其調控路徑,結合分子生物實驗後證實:環狀 RNA 像海綿一樣吸附特定的微 RNA (miRNA) ,使其失去或降低對下游自閉症風險基因調控的能力 註2。有關環狀 RNA 、微 RNA 、與下游基因在自閉症腦部的調控網路關係,過去並未被有系統地探討。

莊樹諄所率領的大數據分析與神經科學實驗室團隊,透過先前開發的環狀 RNA 偵測軟體 (NCLscan) ,設計大數據分析流程。從超過 200 個樣本的轉錄體定序 (RNA-seq) 資料,找到 60 個在自閉症患者大腦皮質中表現異常的環狀 RNA ;經統計模型分析顯示,根據此 60 個環狀 RNA 的表現情形,能有效區別自閉症與非自閉症樣本,因此可判定這些環狀RNA與自閉症的發生應有關連 。

偵測在自閉症患者大腦皮質中表現異常的 60 個環狀 RNA 。 A 圖顯示 22 個(紅點)表現量在自閉症患者顯著上升, 38 個(綠點)表現量在自閉症患者顯著下降,其餘(灰點)表示在自閉症與非自閉症者間無顯著差異。在此每一點表示一個環狀 RNA 。 B 圖顯示這 60 個環狀 RNA 的表現量能有效區別自閉症(紅點)和非自閉症(綠點)樣本。在此每一點表示一個腦組織樣本。圖\Chen, Y.J., et al., Genome Res, 2020. 30(3): p. 375-391.

環狀RNA調控網路和自閉症風險基因高度相關

為此,團隊進一步預測這些環狀 RNA 的下游調控路徑,建構出 8,170 個環狀 RNA 、微 RNA 、信使 RNA (mRNA) 間的交互調控網路 ,接著再透過基因富集分析 註3,發現這些網路所調控的下游目標基因,顯著集中在已知的自閉症風險基因。
莊樹諄說明,這個研究除設計大數據分析流程來建構環狀 RNA 的調控網路關係,也結合分生實驗驗證。團隊挑選一個在自閉症患者腦部表現量明顯上升的環狀 RNA ( 命名為 circARID1A) ,於人類神經細胞實驗驗證後發現,

circARID1A 確實可藉由調控微 RNA (miR-204-3p) ,影響下游多個自閉症風險基因的表達 。

環狀 RNA 調控網路。 A 圖為環狀 RNA (circRNA) 、微 RNA (microRNA) 、信使 RNA (mRNA) 間交互調控網路示意圖。 B 圖為所預測的其中部分的調控網路,紅色字體顯示此網路中的 12 個已知的自閉症風險基因。圖\Chen, Y.J., et al., Genome Res, 2020. 30(3): p. 375-391.

在人類神經相關細胞 (NHA 或 ReN cells) 實驗驗證 circARID1A 確實可藉由調控 miR-204-3p 影響自閉症風險基因 (如 NLGN1 、 STAG1 、 HSD11B1 、 VIP 、 UBA6) 的基因表達。圖\中研院新聞稿

論文封面圖片靈感,出自紀錄片《遙遠星球的孩子》

莊樹諄團隊不僅建構環狀 RNA 的調控網路,論文封面也讓人好奇,只見一個孩子孤獨地待在自己的星球上,寂寞地望著地球。

莊樹諄解釋,此圖片設計靈感來自於以自閉症為主題的紀錄片《遙遠星球的孩子》,環繞在星球外圍的光環即環狀 RNA ,像海綿一樣吸附軌道上的小行星,「像上帝畫的圈圈」,讓自閉症孩子只能待在自己的星球上,難以融入地球常軌。

靈感來自於紀錄片《遙遠星球的孩子》,因無法融入地球軌道,一個人孤獨地待在自己的星球上。圖\徐維駿 繪圖

由於自閉症發生原因不明,本文揭開環狀 RNA 在自閉症腦組織的調控關係,可用以探究自閉症的致病分子機制,對於未來診斷、追蹤及治療提供新的思考方向。研究團隊結合資訊、統計、分生、演化等知識背景,所設計的大數據分析與分生實驗流程,將來也可應用於與環狀 RNA 調控相關之其他神經疾病上,如:阿茲海默症、帕金森氏症、思覺失調症等。

註解:

  1. 環狀 RNA 因其構型關係不易被核酸外切酶降解,因此比其他 RNA 更加穩定,適合開發為新型臨床診斷的生物標記。近年來隨著次世代定序技術快速發展,陸續發現大量的環狀 RNA 存在各種生物體中。
  2. miRNA 會抑制 mRNA 的基因表達,當 miRNA 結合至目標基因 mRNA 序列上,使 mRNA 無法進行轉譯作用而產生蛋白質。當環狀 RNA 吸附 miRNA ,將使 miRNA 失去或降低其調控下游基因表達的能力。
  3. 基因富集分析 (gene set enrichment analysis) 是一種統計分析策略,用以針對某一組特定基因,探討這組基因是否特別表現在哪一種(或多種)已知功能。

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