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某科學の超電報

奈米藥物突破血腦障壁!腦癌治療新希望

在戲劇的套路中,男主太健康好像說不過去,如果患的是很容易治癒的病,則少了那種淒美的感覺。這時候,就是編劇好朋友──「膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)」上場的時刻了!

膠質母細胞瘤是腦部最常見的一種惡性腫瘤,它的生長速度快、具有侵襲性,使外科手術難以將腫瘤摘除乾淨,即使合併化療和放射線治療,目前患者的五年存活率仍低於 5%,非常致命。去年(2018)八月,美國資深參議員馬侃(John McCain)就是因為膠質母細胞瘤而離世。

當我們在治療這種癌症時,會遇到各種阻礙,其中一個可怕的卡關處,正是我們血管中的血腦障壁(blood brain barrier)。

大腦圍牆,阻擋病菌也擋下藥物療效

天啊!血腦障壁是什麼可怕的大魔王?故事還得從血液中說起……

我們的血液運送著各樣的養分、廢物、血球細胞與氣體等等物質循環全身,並在微血管與組織進行物質交換。一般微血管的內皮細胞之間會有間隙,讓物質能快速地進出微血管,然而大腦微血管的內皮細胞緊密排列,外部包覆著星狀膠細胞(astrocyte)的終足,這種特化結構只能讓氣體、葡萄糖、胺基酸等小分子通過,分子量較大的物質則被阻擋在外,形成大腦與外界的隔離,而這種隔離,便是血腦障壁。

雖然血腦障壁阻絕了外界的病菌、有害物質入侵大腦。然而當大腦內部生病時,它也會使藥物不能抵達腦部、產生療效

腦部微血管內皮細胞排列緊密,外部包覆著星狀膠細胞(astrocyte)的終足。圖/wiki

目前膠質母細胞瘤可用的化療藥物為帝盟多(Temozolomide),雖然有較好的血腦障壁穿透性,不過有 45-70% 的病人會因為癌細胞產生抗藥性而失效。因此,想辦法開啟血腦障壁將適合的化療藥物送入腦部組織,是改善腦瘤治療的一線希望。

中研院生醫所謝清河研究團隊發表研究指出,在小鼠實驗中,靜脈注射極低劑量(每克體重注射 1.5 ng)的血管生長因子(VEGF)能夠鬆脫細胞間隙,短暫開啟血腦障壁兩小時,讓血液中的奈米粒子、造影劑、抗體和微脂體化療藥物進入腦部的程度提高約 3.5 倍。

謝清河研究員簡報。圖/中研院提供

為了進一步驗證此項技術是否能應用於惡性腦瘤的治療,研究團隊將人類的膠質母腫瘤細胞植入基因轉殖免疫不全的小鼠大腦中作為實驗模型。研究發現:注射 VEGF 後,帝盟多穿透血腦障壁的量並沒有提升,另一種化療藥物──微脂體小紅莓(LipoDox)則提高 13.6 倍。微脂體小紅莓殺死癌細胞的能力是帝盟多的三倍,在血液中的半衰期還相當長,只要多開啟幾次血腦障壁,藥物就能再度進入腦部、不用額外增加藥量,是個適合搭配開起血腦障壁的化療藥物。

經過多次試驗,研究團隊發展出有效的多段式療程:

注射 VEGF 45 分鐘後,給一次微脂體小紅莓,之後每隔 3 小時再注射一次 VEGF,總共注射三次。

經過多段式療程的小鼠沒有產生明顯副作用,腫瘤迅速縮小且平均壽命相對於未注射 VEGF 的小鼠從 60 天延長到 80 天。

研究示意圖。圖/中研院提供

不過 VEGF 雖然能增加血管通透性,卻也會促使血管內皮細胞增生與爬行,形成新的血管系統(血管新生,Angiogenesis),是癌細胞擴散與轉移的關鍵。為了治療腦瘤而使用 VEGF 開啟血腦障壁,會不會反而使腦瘤加劇呢?對此疑慮,謝清河表示由於 VEGF 劑量極低,作用時間也很短暫,因此不易產生血管新生作用,在實驗結果中也沒有觀察到任何血管新生和癌細胞轉移的現象。

血腦障壁在維持大腦生理平衡與神經系統保護功能上扮演關鍵角色,打開血腦障壁太久可能讓危險物質進入大腦產生傷害。因此,謹慎拿捏出適當的 VEGF、藥物的劑量與注射時間,是確保療效與安全性的關鍵。相較於過去對開啟血腦障壁的其他研究,謝清河認為團隊的研究清楚提出詳細的療程設計,並且具有安全性是該研究的突破所在。

謝清河表示,此研究起源於六年前意外發現 VEGF 會造成全身血管滲漏,尤其是腦部組織特別嚴重,因而突發奇想開始進行將化療藥物輸送至大腦的研究。沒想到後來他在美國的博士論文指導教授 Dr. Alec Clowes 竟也罹患腦癌,原本希望研究結果能幫助老師,可惜老師已經在三年多前離世。本項技術已申請專利,他將與團隊繼續努力,加速進行人體臨床試驗,把對老師的感謝化為大愛,造福更多惡性腦瘤患者。

  • Lundy, D. J., Lee, K., Peng, I., Hsu, C., Lin, J., Chen, K., … Hsieh, P. C. (2018). Inducing a Transient Increase in Blood–Brain Barrier Permeability for Improved Liposomal Drug Therapy of Glioblastoma Multiforme. ACS Nano. doi:10.1021/acsnano.8b03785
  • 第一作者藍迪尉(David Lundy)為中研院生醫所前博士後研究員,現為臺北醫學大學助理教授,研究團隊成員除生醫所李庚融等研究人員外,還包括臺大醫院外科田郁文醫師。
  • 本文部分改寫自中央研究院生物醫學科學研究所新聞稿,原標題為〈腦癌患者福音!突破血腦障壁防護罩 成功輸送奈米藥物開啟腦癌治療之鑰〉

關於作者

劉馨香

陽明生科系畢業,喜歡腦、神經與心智。人設在假文青與真科青之間徘迴。

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