長期嘴破、腹瀉、體重減輕，當心克隆氏症

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「有位患者發現指甲根部出現膿疱，一直被當成灰指甲。後來在一次重感冒後，全身出現大片的紅斑，還冒出無數小膿疱，又痛、又癢、又發燒，非常痛苦。確定診斷是全身型膿疱性乾癬。」

中山醫學大學附設醫院皮膚科邱足滿醫師表示，「住院之後他才曉得，原來出現在指甲根部的膿疱並非灰指甲，所以都沒有得到適當的治療。因此，正確的診斷真的很重要，確定診斷才能朝正確的方向來治療！」

乾癬是一種自體發炎疾病，會導致患者的免疫系統失調，轉而攻擊自己的身體組織。邱足滿醫師說，大家常看到的是尋常型乾癬，皮膚上會出現比較厚的斑塊，帶有銀白色的皮屑。部分患者會出現全身型膿疱性乾癬（GPP，generalized pustular psoriasis），皮膚上冒出許多像針尖般細小的膿疱，有時會融合成較大、較明顯的膿疱。這些膿疱會造成疼痛，且會合併倦怠、發燒、畏寒等，甚至有些患者還會有關節疼痛。

「全身型膿疱性乾癬一般還分成兩大類，一類是發作的時候就是全身很大面積的皮膚紅、冒出膿疱，經過治療後可能恢復得很好，看不出來曾經發生過很嚴重的變化。另一類是合併尋常型乾癬，平時可能以尋常型乾癬來表現，但若有感染或壓力較大時，就有可能會發展成膿疱性乾癬。」

邱足滿醫師說，「全身型膿疱性乾癬的發生率低，不過發作的時候全身冒出無數膿疱，皮膚發紅的面積可能超過 90% 體表面積，而需要住院治療，對患者造成非常大的困擾，陸陸續續我大概照顧過十位病患。」

全身型膿疱性乾癬的發作常跟考試、工作、心理壓力也可能有關。邱足滿醫師說，如果比較疲累或是有感染，病情也較容易惡化。

「我的乾癬長期都有吃藥控制，但是去年因為有反胃的狀況，所以便自行停藥。經過一段時間後，乾癬病灶明顯惡化，身體多處出現大面積的膿疱，還伴隨著劇烈高燒、疼痛、搔癢與疲倦，緊急送醫後才知道是全身型膿疱性乾癬，住院住了十幾天。」74 歲的全身型膿疱性患者張先生餘悸猶存的說，「大量膿疱反覆冒出破掉的過程非常折磨人，嚴重的疼痛與搔癢感總讓他忍不住伸手去抓，甚至一度因為傷口感染併發蜂窩性組織炎。感謝邱醫師幫助正確診斷與細心的照顧，接下來會好好配合治療，希望能夠把病情控制穩定。」

正確診斷全身型膿疱性乾癬，才能及早治療

全身型膿疱性乾癬的患者較少，診斷的難度也較高，往往需要比較專精的皮膚科專家才能正確判斷。邱足滿醫師說，臨床上若發現患者有大片紅斑且帶有膿疱，醫師都會仔細詢問病史、用藥史，了解是否有伴隨的症狀，例如發燒、疼痛、搔癢等。這類型患者在抽血檢查時也經常會看到白血球增加、發炎指數上升的狀況。為了確定診斷，常常會需要做皮膚切片檢查，切一小塊患部的皮膚做病理檢查、或特殊染色。

全身型膿疱性乾癬的傳統治療包括 A 酸、免疫調節劑、類固醇等，治療成效較有限。邱足滿醫師說，現在對全身型膿疱性乾癬的致病機轉較清楚，且有生物製劑能夠針對特定細胞激素發揮作用，包括 IL-36、IL-23、IL-17 等，標靶治療的機轉較精準，能有效控制發炎反應，治療效果較快，且能顯著提升治療成效。

以 IL-36 受體抑制劑的生物製劑為例，因為是針對全身型膿疱性乾癬的關鍵致病機轉「IL-36」發炎路徑所研發，因此能夠有效抑制發炎的連鎖反應，讓患者在接受治療 24 小時後就可以看到很多膿疱收乾，開始脫皮的樣子。

邱足滿醫師說，如果使用傳統藥物，通常治療一、兩個禮拜後，膿疱都還在，患者就會一直很痛、很不舒服，非常煎熬。因為需要住院較長的時間，對患者、家屬也會造成更多影響。

全身型膿疱性乾癬雖然少見，但卻是不得輕忽的皮膚重症。邱足滿醫師說，如果發現皮膚出現紅斑、很多膿疱，甚至伴隨發燒、畏寒，都要尋求皮膚科專家的協助，及早確認診斷，才能採取正確的治療方向。

貼心小提醒

日常照護對全身型膿疱性乾癬患者相當重要，邱足滿醫師說，飲食方面可以採取地中海飲食，多吃蔬菜水果、以白肉代替紅肉、減少飽和脂肪等。衣著方面要選擇寬鬆舒適的衣服。作息方面請不要熬夜，建議在晚間 11 點以前就寢。

抽菸、喝酒都也對全身型膿疱性乾癬不利，最好要戒菸、戒酒。邱足滿醫師說，還有一個很重要的是戒糖，因為糖飲、甜食都容易促進發炎的強度，所以會希望病人戒糖。

臨床上常見到肥胖患者的症狀會比較嚴重，治療也比較困難。邱足滿醫師說，如果病人的 BMI 比較高，都會鼓勵減重。請與醫師密切配合，共同把病情控制穩定！

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牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖（lactose），可以被乳糖酶（lactase）分解。但是小朋友長大以後，乳糖酶基因便不再表現，失去消化乳糖的能力。幾千年前，世界各地卻出現多款基因突變，讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點：這項能力之所以受到天擇喜好，是因為能避免拉肚子！？

史上最強遺傳適應，演化過程出乎意料？

人類原本和眾多哺乳動物一樣，小時候依賴母乳餵食，長大後不再喝奶，乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物，即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面，由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變，使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用，稱為乳糖酶持續性（lactase persistence，簡稱 LP，也就是乳糖耐受），而且同樣效果的不同突變，至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點，使得存在感增加的 DNA 變異，稱作遺傳適應（genetic adaptation）。已知的人類案例非常多，天擇的影響力有強有弱，LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲，當人類開始養牛、養羊，又吃奶以後，同時衍生 LP 應該是順理成章的事？然而，一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索，卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先，考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊，吃奶的歷史至少有 9000 年，接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來，由遺骸中直接取得古代 DNA 得知，LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現，而且超過 3000 年前都還很小眾，最近 2000 年內才大幅提升存在感。

• 延伸閱讀：起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！

顯而易見，人類開始吃奶的年代，比獲得成年後消化乳糖的能力，更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析，再度確認這件事。

再度確認：吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步，如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶，像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質，包括以前發表 188 處，以及新取得 366 處，總共 554 處中東、歐洲的遺址中，得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東，新石器時代擁有農業的人群，帶著他們的牛、羊一起移民歐洲，也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前，歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳，不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島，現在的希臘。那時居民會養牛，養羊，吃肉肉；但是分析超過 870 件陶器，完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之，7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下，比對不同年代、地點的死人骨頭取樣，消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤，比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後，存在感依然非常低，距今 3000 到 5000 年前的青銅時代，LP 並沒有什麼過人之處。到此為止，LP 只能說是人類族群中的一款普通變異，還不能算是遺傳適應。

• 延伸閱讀：不同地區的 LP 上升年代不一致，例如不列顛就比較早 〈青銅時代晚期，不列顛大量移民，和凱爾特語有關？〉

現代社會：能代謝乳糖沒有好處，不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多，LP 遺傳變異在歐洲族群的比例，還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞，歷來爭論不休，有人提出營養、維生素D 等假說，可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫（UK Biobank），近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響，分析對象中大部分人具有 LP，少數人沒有（論文用語是 lactase non-persistent，縮寫為 LNP，也就是乳糖不耐）。比對得知，LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題，加工成起司等乳製品可以避免，但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對，LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是：對 33 萬位英國人的分析發現，LP 與否，無關緊要。

加上其餘資訊推論，現代社會在正常情況下，缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子，不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展，沒有 LP 的中國人大量喝奶，多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗，台灣人配備 LP 的比例不高，可是隨著飲食習慣改變，多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌，影響消化狀況，也是一個影響因素。

飢荒、疾病，時代力量的逆境考驗？

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升，許多論點提出喝奶的優點，但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品，就能輕易抵銷 LP 問題，即使是飢荒時節也不例外；不能直接喝奶也不會餓死，吃起司就好。在營養加分方面，能喝奶真的有什麼優勢嗎？

由人群中遺傳變異的比例變化，我們能評估天擇影響的結果，但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出，LP 的意義似乎不在創造優勢，而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後，有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動，另一項是人口的密度。論文的解釋是，人口數量波動和飢荒有關（飢荒讓人口減少），密度和傳染病有關（人變多會增加傳染病的機率）。

沒有 LP 的人直接喝奶，副作用往往是腹瀉，在豐衣足食的現代社會多半沒有大害，還能刺激代謝，順便減肥；雖然對某些人而言，拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人，腹瀉更可能出問題；某些疾病下，拉肚子造成脫水，容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏，是古代的常態。

由此推論，不論是饑荒的短期逆境，或是傳染病的長期逆境（論文沒有特別討論，我想也包括寄生蟲？），配備 LP 的人由於能少拉肚子，生存機率也會大一點。

魔鬼藏在拉肚子？

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段，乳糖酶將漸漸失去作用；營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱，拉肚子是要命的事，這或許正是天擇的目標！

古時候衛生狀況不佳，拉肚子大概很常見，而未成年人的死亡率也遠勝現在，小孩死掉並不意外。在此之下，能減少拉肚子的 LP 遺傳變異，長期累積下來，正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確？它仍不足以算是決定性的證據，不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異，相較於歐洲了解少很多，這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視，讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異，也受到飲食習慣、生活背景影響，不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克，居民的 LP 比例一直很低，幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況，其餘地區不宜過度延伸。

延伸閱讀

• 起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！
• 德國青銅時代的戰士們，大多乳糖不耐
• 短篇  新石器時代適應歐洲北部，不吃魚的乳酪理論？
• 以牛為尊的Maykop文化，大家都吃羊奶！
• 6000年前非洲人，牙結石中的乳蛋白
• 蒙古5000年，牛羊馬駱駝，乳製品的歷史 
• 小河公主等4000年前新疆人，遺傳不是西方人，也不是現在的東方人
• 巴瑤人x脾臟x基因變異：讓真人版水行俠潛水很久的秘密是？

參考資料

1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
2. The mystery of early milk consumption in Europe
3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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蘋果創辦人賈伯斯因為胰臟腫瘤辭世，然而奪走賈伯斯性命的並非胰臟癌，而是神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor）。

林口長庚醫院腫瘤科黃文冠醫師表示，神經內分泌腫瘤常發生在消化道，例如胃、小腸、大腸、胰臟等處；值得注意的是，國外的神經內分泌腫瘤是以小腸居多，台灣則是以直腸最多，患者往往是做大腸鏡、直腸鏡時，意外發現神經內分泌腫瘤。

神經內分泌腫瘤是指起源於各種神經內分泌細胞的腫瘤，顧名思義就是具有神經和內分泌這兩種成分，黃文冠醫師指出，神經的意思是，它的結構跟神經元某些部分有點相似，具有比較緻密的核心顆粒。內分泌的意思是，這種腫瘤具有內分泌的功能，可能會分泌胰島素、胃泌素、升糖素等激素對人體造成影響。

神經內分泌腫瘤可分成「功能性」和「非功能性」，黃文冠醫師解釋，大約 20% 至 30% 的神經內分泌腫瘤屬於「功能性」，因為腫瘤分泌激素到血液中，而產生相對應的症狀，不同的激素會造成各種不同的症狀，例如消化性潰瘍引起腹痛、腹瀉、血糖異常升高或降低引起暈眩、咳嗽甚至引發喘鳴，或皮膚潮紅等。

大約 70 至 80% 的神經內分泌腫瘤屬於「非功能性」，這些腫瘤可能也有分泌激素，但是因為分泌的量較少，而沒有產生對應的生理活性，病人不會表現出相關症狀，但是抽血、驗尿還是會發現某些數值異常升高。

神經內分泌腫瘤是源自於神經內分泌細胞，黃文冠醫師指出，由於人體的各個器官，或多或少都具有神經內分泌細胞，所以都有可能產生神經內分泌腫瘤。較常見的是發生在消化道，約占 70% 至 75%，如膽、胃、小腸、大腸、直腸、胰臟等；大約 20% 至 25%，是發生在呼吸系統；出現在其他內分泌器官較為罕見，如甲狀腺、腎上腺等。

由於大部分病人沒有明顯症狀，不容易察覺神經內分泌腫瘤，往往是健康檢查作胃鏡、大腸鏡時意外發現。黃文冠醫師說，至於有症狀患者，在診斷上仍有相當複雜度，因為腹痛、拉肚子、咳嗽、暈眩等非特異性症狀很容易跟其他疾病混淆，無法在第一時間診斷，所以從症狀發生到確診神經內分泌腫瘤，可能會經過大概 5 至 7 年。

大家如果有消化性潰瘍、低血糖、腹瀉、暈眩等症狀，持續反覆性且莫名查不出原因，務必就醫接受評估或進一步檢查。

突破晚期神經內分泌腫瘤治療瓶頸

神經內分泌腫瘤的治療方式很多元，黃文冠醫師說，「開刀是最優先的治療考量，如果第一時間沒辦法開刀，可以使用生長抑制素、標靶治療、化學治療、放射性核素療法等。醫師會根據是否有功能性症狀、病理分期、腫瘤大小、腫瘤、腫瘤檢體生長抑制素受體表達情況、腫患者的身體狀況等因素，並整合各科別的專業，擬定合適的治療計畫。」

如果腫瘤較小顆，能夠接受手術的患者，相對預後較好，黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤的生長相對緩慢，術後只要定期追蹤即可。

如果發現時已經無法開刀、或是轉移、復發等相對比較晚期的患者，就會需要全身性治療，但往往經過生長抑制素、標靶治療、化學治療後，疾病可能還是漸漸惡化。

為了突破治療瓶頸，目前還可以使用放射性核素療法例如鎦。黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤常具有很豐富的生長抑制素受體，放射性核素療法便是將放射同位素與能夠和生長抑制素受體結合的藥物綁定在一起，如此一來，藥物就像精準導引的飛彈，一端能與神經內分泌腫瘤結合，一端能發出放射線，針對腫瘤細胞準確地進行放射線治療，有助於提升晚期神經內分泌腫瘤的治療成效。

因為放射性核素療法需要利用生長抑制素受體，所以腫瘤細胞的生長抑制素受體必須呈現陽性，才有辦法發揮作用。黃文冠醫師說，患者可以和醫療團隊詳細討論，共同選擇合適的治療方案。

貼心小提醒

神經內分泌腫瘤大多沒有症狀，如果出現症狀，可能會以反覆腹痛、腹瀉、潰瘍、低血糖、暈眩來表現，黃文冠醫師提醒，如果有相關症狀且反覆發作卻查無明顯原因，務必盡快就醫，才能及早發現，把握治療時機！

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