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菸草致癌研究風雲:科學家與菸草商的鬥智—《p53:破解癌症密碼的基因》

商周出版_96
・2016/09/21 ・3071字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 574 ・九年級

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在 p53 基因中找到菸草致癌的指紋

1990 年代初期,加州杜爾特希望城市醫療中心一間實驗室的主持人格爾德.普法伊費爾(Gerd Pfeifer),正在探索 DNA 損傷與癌症的關係,看看致癌因子是否有留下特別的損傷類型或是「指紋」,足以指認它們就是罪魁禍首。他們的實驗室製造出一種探測器,讓科學家可以在 DNA 鏈上的幾千個基因中定位出個別基因——這就像要在草堆中找出一根針一樣——探測器不斷在 p53 基因周遭發出訊號,這讓普法伊費爾與研究人員米哈伊爾.德尼西科(Mikhail Denissenko)相信,這個基因會是他們研究中必須關注的重點。他們接著觀察菸草對 p53 基因的影響。

「早期的菸草研究清楚顯示,焦油具有高致癌活性。抽菸時在濾嘴處收集到的黑色物質就是焦油,開刀時在老菸槍的肺部也會看到黑色的焦油。它看起來非常噁心。」普法伊費爾從實驗室打電話給我時這樣說。他與德尼西科明白焦油中最具傷害性的成分就是多環芳香烴碳氫化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons; PAHs),其中又以 BaP 毒性最高。他們認為這是可用於實驗中讓 DNA 受損的理想物質。

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科學家們利用焦油中最具毒性的物質 BaP 來找尋菸草的致癌證據。圖/Denis Defreyne @ Flickr

也有其他學者已經在探討多環芳香烴碳氫化合物進入細胞後的作用。他們的研究顯示,多環芳香烴碳氫化合物不是水溶性物質,因此細胞難以將它清除。為了將這種化合物轉化成某種可以排出的物質,細胞中的機制就啟動生成會黏附到 DNA 上的危險反應物。以 BaP 為例,它那分子式長到令人討厭的轉化物(可簡寫為 BPDE),是目前所發現最強大的致癌基因之一。

  • 編按:BPDE 英文全名為 Benzo(a)pyrene diol epoxide,化學式 C20H14O3;其中的 Benzo(a)pyrene 就是前文所提到的 B(a)P,中譯為「苯并[a]芘」,化學式 C20H12

普法伊費爾與德尼西科取出 BPDE,注入不同類型的細胞之中,其中亦包括人類的肺細胞,然後讓細胞自生自滅。過了一至兩個小時後,他們回到實驗室的工作台分離出肺細胞 DNA,並使用特殊技術準確定位出 p53 基因受損的位置。他們發現,位置並非隨機出現。BPDE 總是附著在鳥糞嘌呤鹼基(guanine base)旁的 DNA;鳥糞嘌呤是 DNA 四種基本結構中之一,其 DNA 代碼為 G。基因上有三個被 BPDE 附著的特別「熱點」,分別位於密碼子 157、248 與 273。概括來說,密碼子為三個鹼基所構成的基因片段,其帶有蛋白質基本結構胺基酸的密碼,密碼子的數字決定胺基酸該到哪裡去。

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他們最後終於找到證據,證明香菸會產生危害 DNA 的產物。當普法伊費爾與德尼西科將自己的實驗結果比對 p53 基因突變資料庫時,終於發現對抗菸草產業研究案的關鍵。

1996 年時,資料庫已經收錄來自全球文獻五百個以上的肺癌案例。資料庫顯示,大多數的突變都發生在抽菸者身上,極少在非抽菸者身上發生,這與他們的研究結果極為符合:突變發生的位置與 BPDE 所附著的熱點是一樣的,並且亦顯示基因的鹼基產生混亂,鳥糞嘌呤(G)被胸腺嘧啶(T)所取代。

最重要的是,儘管密碼子 248 與 273 是多種癌症的突變熱點,但資料庫顯示密碼子 157 就只在肺腫瘤中發現到。換句話說,整個 p53 資料庫都遍布著 BPDE 的指紋。普法伊費爾與德尼西科於 1996 年 10 月在《科學》期刊中發表了這篇論文,其結論是:

「我們的研究說明了香菸致癌物與人類癌症突變有直接關聯。」

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圖/Aaron Van Dike @ Flickr

菸草產業質疑科學

對菸草業者來說,這是個壞消息。這意味著抽菸不只在廣義上危害公眾健康,也跟個別肺癌患者有所關聯。現在顧客更容易為了自己被毀掉的人生,向菸草公司提告求償。跟過往一樣,菸草公司開始嘗試反駁證據。在《科學》期刊上的論文發表後,菸草公司針對投資者、分析師與記者進行了一場演說,英美菸草公司(British American Tobacco Industries)的執行長馬丁.布勞頓(Martin Broughton)說:「抽菸的致病機制目前尚未明朗……《科學》期刊這篇研究的重點應該在於我們要有所體認,目前在了解致病原因上還有重要的未知環節……可能還需要進一步的研究……特別是針對細胞癌變的複雜過程——這是我們與其他人多年來花費數百萬美元試著想了解的過程。」

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雷諾菸草公司(R J Reynolds Tobacco)更是公然蔑視研究結果。此公司公開聲明:「大家早就知道 BaP 會造成突變……這些研究學者所說的發現只是巧合。本篇聲明的結論就是,若要說這些研究發現就是肺癌的關鍵,實在過於誇大了。」

有趣的是,《科學》期刊在發表普法伊費爾與德尼西科的研究前一晚,雷諾菸草公司就已經發出聲明——顯而易見地,該公司在事前就已經聽到風聲。

隔年,皮耶.埃諾與在國際癌症研究署的同事蒂娜.赫南德茲—布薩爾德(Tina Hernandez-Boussard),針對自己資料庫中的抽菸患者紀錄,進行 p53 突變位置的詳細分析。他們發表在《環境與健康展望》(Environmental Health Perspectives)期刊的論文,與普法伊費爾以及德尼西科的論文具有同樣的結論:這些突變之中都有 BPDE 的指紋。埃諾說:「我們那時想,就是它了。」當時我們與埃諾一同坐在他里昂家中的客廳,看著為白雪覆蓋的阿爾卑斯山遠景,談論著資料庫在揭開癌症成因上所扮演的角色。

「我們有實驗數據,知道造成突變的物質是什麼;我們可以完美地在實驗室中驗證它的影響,並證明在現實生活中暴露在同樣物質中的人士,也會在完全一樣的位置上產生突變。」

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正常的 DNA(左)與因為 BaP 導致基因突變的DNA (右)。圖/Zephyris @ wiki

埃諾與普法伊費爾相信他們的論文讓人無法反駁,但他們在兩年後吃驚地看到兩篇挑戰他們研究結果的論文,認為他們的結果是「過度解釋」。「有人對我們的資料庫進行了一些分析,想證明我們是錯的,說什麼關聯性不在那裡,菸草也許會協助突變發生,但絕對不是主因。」埃諾解釋,「我很吃驚,但我還是要說,我們向來信任科學界裡的人,也認為這些人是誠實的。所以當我看到像這樣攻擊我研究的論文時,會覺得:我的天啊!我是不是遺漏了什麼重要的東西?我是不是犯了什麼嚴重的錯誤?事實上,第一篇論文發表時,署長把我叫到他辦公室說:『這是什麼?給你三天時間,把你所有的數據拿來給我看,如果你在這上面弄錯了什麼,或是扭曲了什麼,可是嚴重的問題。』我那時簡直如坐針氈啊!」

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埃諾挺過了再次審核的考驗,讓他鬆了一口氣,而他也開始懷疑起第二篇論文的作者是什麼來頭。那篇論文發表於《突變學》期刊(Mutagenesis),作者名為帝洛.帕施卡(Thilo Paschke),他任職於德國慕尼黑一家研究機構的生物分析研究室。我們談到這裡時,埃諾起身到書房去,回來時手上拿著一個透明資料夾,裡頭有一疊泛黃的文件,這是他被捲入黑幕的證據。「我從來沒聽說過這個傢伙,也沒看過他發表過論文,對他工作的機構也一無所知。」他繼續說,「所以我試著在網路上查詢這間機構,卻找不到任何相關網頁。我只知道一個慕尼黑的地址,所以我打電話到德國電信公司,他們告訴我:『這是德國菸草製造商協會(German Association of Tobacco Manufacturers)的地址。』」

「我先是鬆了一口氣。我明白,沒錯,這完全是對我的研究的不正當攻擊,我可以把它忘了。我唯一該做的就是,說明那篇論文來自對我們有成見卻不承認的那群人。」


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本文摘自《 p53:破解癌症密碼的基因 》商周出版

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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被垃圾科學耽誤的人生:哈沃德的冤獄與平反——《法庭上的偽科學》
商周出版_96
・2024/01/04 ・4615字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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紐約市沃斯街四十號,無辜計畫

哈沃德的故事:因被冤枉身陷囹圄三十四年

基思.艾倫.哈沃德可以說是一名倖存者。他被維吉尼亞州錯誤定罪,但是逃過死刑執行。而且還是兩次。梅克倫堡矯正中心在一九八四年爆發了所謂的「大逃亡」(The Great Escape)1,那是有六名死囚越獄的空前維安漏洞,哈沃德面對其後的嚴密禁閉也倖存了下來。哈沃德面臨過殘酷的獄警、僅存的希望全被澆熄、父母的死訊,他的身分也被侵蝕到只能淪為 1125797 號罪犯,但是他倖存了下來。

他在維吉尼亞州刑罰體系中所有最嚴酷的監獄裡倖存下來了,先是梅克倫堡,接著是奧古斯塔(Augusta),然後又在蘇塞克斯二監(Sussex II)待了十年,還有現在的諾托韋,他在諾托韋那樣環境惡劣的監獄醫務室裡進行了重大的腸道手術,並且活了下來。雖然很勉強。

圖/unsplash

在被錯誤監禁的三十四年裡,哈沃德排的這條等待救援的隊伍從未向前移動。大量監禁讓他身邊的囚犯如雨後春筍般湧現,因此這條隊伍只會越排越長。他最初因為傑西.佩隆的入室謀殺案和對他妻子特蕾莎.佩隆的性虐待案而被關到梅克倫堡時,維吉尼亞州每十萬名居民中有大約一百五十人遭到監禁。

當我們發現特蕾莎用過的性侵採證套組、把它送去做 DNA 檢驗時,維吉尼亞州的監禁率已經超過每十萬名居民有四百五十多名囚犯,每十萬名黑人居民則是超過兩千四百人。2在那個看不見的國度裡,到底住著多少無辜的 1125797 號囚犯,我們不會知道。但是統計顯示,在維吉尼亞州和全國有數千名無辜的人被關在牢裡;他們大部分人都永遠不會再拿回他們的名字了。

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圖/unsplash

維吉尼亞州剝奪了哈沃德生命中的每一個里程碑。他沒能結婚,沒有小孩,沒有做過除海軍之外的其他職業。他在二十幾歲之後,除了監獄檔案的照片,就只有一張自己的照片。他具有指標意義的生日,三十歲……四十歲……五十歲……六十歲,都是在鐵牢裡度過的,他只是沒死而已。

事情一開始不是這樣的。他也曾經奮鬥過。他從獄中出庭為自己辯護一事,曾經讓他的有罪判決遭到撤銷。為他贏來一次重新審判的機會、再一次讓真相大白的機會。但是當陪審團第二次做出有罪判決、上訴法院也維持這個裁決時,哈沃德體內的鬥志突然被掏空了。他決定放棄,讓餘生都在監獄裡度過。就像他有一次對我說的:「我就待在牢裡等死算了。」

重新審判:不可靠的咬痕證據

就訴訟而言,二○一六年發現了性侵採證套組,州也同意進行檢驗,這使得前進的道路變得清晰。哈沃德和史蒂夫.錢尼不同,他不需要維吉尼亞州法院或是其他法院承認咬痕證據完全不可靠。他不需要新法律或是定罪完善小組就可以重返法庭。也不需要當初把哈沃德的牙齒和特蕾莎.佩隆大腿上的咬痕「配對」的六名牙醫取消他們的證詞。

圖/unsplash

哈沃德很幸運:他有 DNA 。檢測開始之後,就會像是一顆小圓石被丟出來,滾下山坡引起 被壓住的真相一波又一波的雪崩。其規模之大,會讓哈沃德甚至不需要重回法庭。

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他幾乎立刻就被排除在可能的嫌疑人之外,也就是說所有檢驗項目,包括性侵採證套組、凶手蓋在特蕾莎頭上的尿布,以及她被性侵時的沙發墊,上面的生物證據都不可能是他的。

我的辦公室裡傳來更多歡呼聲。這種感覺不同於最初發現物證箱時的那種驚喜。是好消息,但也是預期中的結果。無辜計畫法律團隊的每個人都相信基思.哈沃德是清白的,也都知道他是清白的。

圖/unsplash

之前在訴訟中移交的文件就已經證明了:刑事專家不實宣稱在犯罪現場收集到的血清證據,根據在 DNA 之前的血型技術無法確定。其實在審判之前就可以將哈沃德排除在取樣之外了。後來他又被排除在 DNA 證據之外,就是理所當然的了。

接著,我們得知 DNA 分析人員可以從保存的生物樣本中發展出完整的基因輪廓。這表示除了可以排除哈沃德是 DNA 的來源,甚至還有可能得知到底是誰的 DNA ;不同於史蒂夫.錢尼案中的 DNA 已經受到毀損,只能夠做到排除錢尼。

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圖/unsplash

從每一件證據中提取的 DNA 輪廓都沒有更新的資訊。它們都來自同一名男性,既不是基思.哈沃德,也不是特蕾莎的丈夫傑西。反而是一名陌生人把他的 DNA 留在整個犯罪現場。發現證據的位置和特蕾莎的證詞完全一致,因此顯得更有說服力,這份證據也與哈沃德自己的陳述一致;哈沃德說他從來沒有進過佩隆家。

證人誤認是錯誤定罪一大主因?

這在大多數州就足以推翻有罪判決了。但也還是有可能出現荒謬的「沒被起訴的共同射精者」理論。不過,這個案件中有一名受害者還活著。特蕾莎強忍著痛苦和性侵她的人共度了三小時。她知道那天晚上只有一個入侵者。一名殺了她丈夫的凶手。一個「咬了她的人」。

圖/unsplash

早在 DNA 排除哈沃德之前,特蕾莎本人就為哈沃德的清白提供了最有說服力的證據:她拒絕指認哈沃德。哈沃德是因為咬了他的女朋友而被逮捕,而且還戴著手銬,在這樣容易誤認的情境中,特蕾莎都沒有指認哈沃德就是毀了她家庭的那名水手。

她的這個立場在兩次審判中都沒有絲毫動搖。許多犯罪受害者很可能會接受暗示,或是不論有意或無意,急著指認被警方確信是凶手的那個人。的確,證人指認時的誤認,通常是因為警方的建議而導致的無心之過,是錯誤定罪的一大主因。

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除了咬痕,另外的唯一證據就是駐衛指認了哈沃德。然而,即使在當時,他的證詞也是勉強得來而且不可靠的,我們得知在取得他的證詞時,用了可以「強化」記憶的祕密催眠,因此顯然缺乏可信度。

圖/unsplash

即使用催眠誘導的指認可以相信,不過駐衛也只是說在襲擊案發生當晚,他有看到哈沃德回到基地。是的,他是說那個人穿了血跡斑斑的制服,不過那人其實不是基思.哈沃德,而且在當時的紐波特紐斯,喝醉酒的水手在酒吧跟人打架,然後滿身是血回到船上,也不是什麼罕見的事。歸根究柢,不論證人指認的這番話具有多少分量,它都不代表哈沃德那天晚上有進入佩隆家。只有洛威爾.萊文和阿爾文.凱吉的專家證人證詞明確說出了這一點。而 DNA 也證明了兩位牙醫是錯的。

真正的兇手到底是誰!?

哈沃德的案件已經走向崩解。真正的證據(affirmative evidence)不是指向他有罪,而是指向另一個第三人。無論在哪一州,這個「新發現」的證據應該都對推翻任何一個有罪判決綽綽有餘了,但是維吉尼亞州和大多數州都不一樣。維吉尼亞州是全美國對無罪主張最有敵意的州之一。被判無期徒刑的囚犯很少有活著走出來的。要讓無辜者重獲自由,通常前提是必須破案。

然後「聯合 DNA 索引系統」(CODIS)就找到他了:在訴訟中喊出了「將軍!」

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圖/unsplash

根據美國的 DNA 數據庫「聯合 DNA 索引系統」,確定性侵取證套組、沙發墊和尿布上的 DNA 是來自一名叫做傑里.克羅蒂的人。在這起性侵謀殺案發生時,克羅蒂是卡爾文森號航空母艦的一名水手,這艘航空母艦當時停泊在紐波特紐斯的船塢。

基思.哈沃德也在這艘船上服役。克羅蒂和哈沃德長得有點像,他曾經因為綁架罪而在俄亥俄州的監獄服刑,並在十年前死於獄中。在哈沃德入獄期間,他還犯下其他暴力犯罪,但是都沒有像一九八二年對佩隆一家的暴行那樣殘忍;當然,除非克羅蒂還犯了其他沒有被偵破的案件,或是被以為已經破案的犯罪。

全美國對無罪主張最有敵意的州?

媒體壓力再次升高。但不是像一九八二年那樣,當時行凶的水手逍遙法外,因此有兩名美國參議員敦促要盡速逮捕他;這次的壓力是要推翻多年前因為媒體推波助瀾而造成的有罪判決。

圖/unsplash

弗蘭克.格林(Frank Green)是《里奇蒙時報》(Richmond Times-Dispatch)的記者,他長期以來都對維吉尼亞州對無辜者的敵意有批判性觀察,他詳細報導了哈沃德的故事,從聲請推翻他的有罪判決的那一刻起。連諾托韋裡面的囚犯都注意到了。

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哈沃德在監獄裡的朋友們都為他打氣。他們開始從監獄圖書館的報紙上剪下與哈沃德案件有關的新聞剪報,並保留給他。隨著哈沃德的案件從一團混亂的垃圾科學訴訟,轉變成教科書等級的 DNA 平反案件,格林的報導刊登位置也越來越靠近頭版。當哈沃德的聲請在等待維吉尼亞州最高法院的決定時,他成了頭版新聞,而當 DNA 檢驗證明哈沃德是無辜的時候,他直接登上頭條。

圖/unsplash

既然已經在「聯合 DNA 索引系統」找到符合者了,但凡有一點基本的正當程序概念,都會覺得繼續監禁哈沃德是不可接受的。他顯然是無辜的。任何殘存的反對意見都消失無蹤了。

總檢察長在一場匆忙召開的新聞發布會上,公開承認哈沃德是無罪的,並要求該州高等法院盡速對其聲請做出裁決。維吉尼亞州最高法院在第二天就宣布基思.哈沃德是一個無辜的人。

——本文摘自《法庭上的偽科學》,2023 年 12 月,出版,未經同意請勿轉載。

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原文注釋

  1. Bill McKelway, “From the Archives: How the 1984 Escape from Virginia’s Death Row Happened,” Richmond Times-Dispatch, May 30, 2009,瀏覽日期二○二一年七月五日,richmond.com/from-the-archives/from-the-archives-how-the-1984-escapefrom-virginias-death-row-happened/article_19ea1684-9af2-5d24-86ab-5875eaf2068c.html。 ↩︎
  2. Prison Policy Initiative, Virginia profile,瀏覽日期二○二一年七月五日,www.prisonpolicy.org/profiles/VA.html。 ↩︎
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食品添加物中的甜蜜陷阱「阿斯巴甜」真的會致癌嗎?
科學月刊_96
・2023/10/31 ・3734字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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  • 作者/葉又嘉
    • 臺灣大學食品安全與健康研究所碩士生。
  • 作者羅宇軒
    • 臺灣大學食品安全與健康研究所助理教授。
  • Take Home Message
    • 今(2023)年 7 月中,國際癌症研究機構(IARC)將人工甜味劑「阿斯巴甜」列為 2B 級可能致癌因子。
    • IARC 針對與人體相關的環境因子(物質和行為),依動物實驗、人類流行病學、致癌機轉研究現有證據強度進行致癌等級分類。
    • 2B 級物質的致癌證據強度有限,根據目前阿斯巴甜的每日可接受攝取量,正常成人需飲用超過 9~14 罐含阿斯巴甜的飲料,才有危害健康的疑慮。

「甜」不僅為食物增添風味,更能帶給我們愉悅的感受。過去的食品加工業者通常透過添加果糖、蔗糖等天然原料為食物提供甜味,以提升食物的品質和滿足消費者需求。然而,自從人工甜味劑問世以來,相較於果糖、蔗糖等含有熱量且會影響血糖的甜味劑,人工甜味劑主打低卡、零熱量、適合糖尿病患者食用等特點,使相關產品如雨後春筍般湧現,也逐漸為大眾接受。

人工甜味劑會對健康產生影響嗎?隨著它大量被應用於食品加工領域,這類話題始終存在著不少的討論聲量。就在今年 7 月中旬,世界衛生組織(World Health Organization, WHO)轄下的國際癌症研究機構(International Agency for Research on Cancer, IARC)正式將人工甜味劑「阿斯巴甜」(aspartame)列為 2B 級「可能致癌因子」(possibly carcinogenic to humans)。此消息一經公布,各大媒體紛紛爭相報導,「……阿斯巴甜列 2B 類致癌物……」、「WHO 將甜味劑阿斯巴甜納入第 2 級致癌物!……」、「別被阿斯巴甜 2B 致癌物嚇到……」等標題充斥在各大媒體版面。但 2B 級可能致癌因子真的有那麼恐怖嗎?它代表什麼?更改分類有何意義?首先,讓我們先了解 IARC 如何針對人類致癌因子進行分類。

IARC 人類致癌因子的分類

國際癌症研究機構將人類致癌因子分成四大類,分別為 1 級:確定為致癌因子;2A 級:極有可能為致癌因子;2B 級:可能為致癌因子;3 級:無法歸類為致癌因子。主要依據受評估因子在流行病學、動物實驗、人體細胞機轉這三項領域中現有的科學證據權重進行分類(表一)。

圖/科學月刊

如果只閱讀完表一,讀者應該還是對於這個分類機制似懂非懂。在此讓我們透過實際的例子,看看生活中常見的物質或行為在 IARC 分類中分別屬於哪一類:

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圖/科學月刊

危害 vs 風險 

讀者們看到這裡會不會很驚訝或好奇,為什麼日常生活中常接觸到的加工肉品和熱飲、從事夜班工作,甚至是每天都會照射到的太陽,它們的分類級別居然都比阿斯巴甜來得高?相反地,一般直覺認為危害程度較高的鉛、汽油、乙醛等物質,竟然與阿斯巴甜屬於同一類?事實上,IARC 是基於該物質對人體的危害(hazard)而非基於風險(risk)評估相關因子。不過危害和風險兩者不一樣嗎?它們之間又有什麼差異? 

「危害」指的是會對人體產生任何形式傷害的潛在因子,包含物質、疾病、工作類型、工作環境等。IARC 發布的分類僅為危害辨識(hazard identification)的結果,意思是現有科學證據是否支持該因子會導致癌症,但並未考量到接觸時間、攝取量、暴露量、暴露途徑等其他因素。然而,物質或行為是否會對人體健康產生實質影響,則須經由風險評估(risk assessment)判斷。

「風險」是指結合危害資訊和暴露評估結果後得出的數值。以阿斯巴甜為例,在 IARC 將它列為可能的致癌因子之前,WHO 旗下的食品添加劑聯合專家委員會(Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA)已多次進行風險評估,並提出阿斯巴甜的每日可接受攝取量(acceptable daily intake, ADI)為每天每公斤體重 0~40 毫克(mg)。報告中同時也提到,假設一罐飲料含有 200~300 mg 的阿斯巴甜,以一位體重 70 公斤的成年人為例,他每天需要攝取大約 9~14 罐飲料,才有可能超過 ADI 值〔註〕

〔註〕根據 2015 年西班牙的市售飲品調查中,在含有阿斯巴甜的各式飲料中,內含的阿斯巴甜實際濃度介於每公升 45~563 mg。也就是一罐含有阿斯巴甜的 330 毫升飲料中,阿斯巴甜濃度約 15~186 mg。

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由此可知,危害和風險之間的區別在於危害僅為定性的描述,而風險則根據實際暴露具體量化受評估因子對健康的影響。

ADI 值代表的意義

ADI 值是基於動物實驗中觀察不到任何不良反應的劑量(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)進行計算,再除以安全係數(safety factor,通常為 100,包括 10 倍的動物和人體之間的差異,以及 10 倍考慮個體間的差異)後得出。因此,ADI 值的意義在於只要每個人每天對於某物質的攝取量低於該值,就不太可能對健康造成不良影響。

(資料來源:行政院食品安全辦公室)
圖/科學月刊

列入可能致癌物的根據

既然如此,IARC 為什麼會將阿斯巴甜列入可能的致癌物?首先,這次的評估納入超過 7000 多篇的文獻,並在最後篩選出 1300 篇研究給予專家小組評估。在阿斯巴甜的人體口服試驗中,當人體暴露到與 ADI 值相同的阿斯巴甜劑量時,並未觀察到血液中阿斯巴甜代謝物濃度增加,顯示阿斯巴甜在人體內代謝快速,並不會大量進入人體循環系統。

此外,雖然有些流行病學研究指出阿斯巴甜的暴露與某些癌症在統計學上具有正相關,但目前尚無直接證據表明它們之間的相關性為絕對。這是因為研究中無法排除潛在可能導致癌症發生的因子,例如生活作息、飲食習慣、社會壓力等。因此有關人體致癌性流行病學證據,專家們認為公信力有限。

至於動物實驗的部分,有三篇研究指出在兩種性別的大鼠和小鼠中,都觀察到惡性及良性腫瘤的發生率有上升趨勢。然而,專家們對這些研究的實驗設計存在疑慮,像是在實驗中使用的動物皆為相同來源而非隨機抽樣,這部分會導致無法排除是否因為選擇的動物來源單一,同時它們對於阿斯巴甜影響又較為敏感,使得研究結果得到發生率有上升的趨勢,專家認為這部分的證據力也是屬於有限。

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最後有關人體細胞致癌機轉,雖然在實驗中有觀察到阿斯巴甜會增加細胞氧化壓力,且部分證據表明阿斯巴甜會誘導細胞慢性發炎、細胞增殖、細胞死亡、營養供應等不良反應,然而實驗皆在實驗室條件下進行,同時相關研究在研究設計、數據分析仍存在侷限性,因此專家認為致癌機轉的科學證據也是有限的。

需要因此少吃阿斯巴甜嗎? 

從人體代謝來看,當我們攝取含有阿斯巴甜的食物時,阿斯巴甜在消化系統中會被完全水解成苯丙氨酸(phenylalanine)、天冬氨酸(aspartic acid)和甲醇(methanol),接著再進一步被分解為甲醛(formaldehyde)、甲酸(formic acid)和二酮哌嗪(diketopiperazine)。儘管上述專有名詞讓人感到陌生,但事實上這些化學物質普遍存在於我們的日常生活飲食中,身體也具備相關機制能夠將它們代謝。因此,對於一般身體健康的人來說,在正常攝取情況下不需要過度擔心它對健康的影響,也不必特意改變飲食習慣。除非個體飲食習慣屬於極端情況,或是先天缺乏代謝苯丙氨酸能力的苯丙酮尿患者,才需要避免攝取到阿斯巴甜。

以阿斯巴甜為基底的甜味劑。圖/wikimedia

阿斯巴甜在歐盟、美國、日本等多個國家已經被允許使用多年,臺灣目前也已開放將它添加到各種食品中。雖然上述科學數據提到,只要每天攝取的阿斯巴甜不超過每公斤體重 40 mg,實際上對健康並不會造成危害。然而,因為每個人的風險感知存在差異,能夠接受的風險程度高低有別,如果有讀者還是想要減少攝取阿斯巴甜,該怎麼辦?

根據臺灣法規,阿斯巴甜屬於食品添加劑,若食品業者將它添加於產品中,依規定必須將它標示於食品包裝中。因此,如果民眾想要減少阿斯巴甜攝取,只要在購買產品前仔細閱讀包裝上的食品標示,選擇不含有添加阿斯巴甜的產品,即可有效減少攝取到阿斯巴甜的機會。

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總結來說,阿斯巴甜在正常使用的情況下並不會對於我們健康造成影響,儘管 IARC 將它列為可能的致癌因子,這並不代表著它有絕對致癌的風險。IARC 的致癌因子分類是基於實驗證據的公信力程度,包括動物實驗、人類流行病學研究、致癌機轉研究三大部分,然而以現今的研究結果,多數能給予我們的致癌證據是有限的。

總結來說,目前 IARC 將阿斯巴甜列為 2B 級可能的致癌因子,不僅可喚起大家對阿斯巴甜的關注,更代表未來需要更多有關阿斯巴甜的研究,才能更加確定它對於人體的健康風險影響。在日常生活中,一般民眾不需要太過擔心,更重要的是應保持適量均衡飲食,自然能限制日常生活中人工甜味劑的攝取,進而達到維持身體健康的目的!

  • 〈本文選自《科學月刊》2023 年 9 月號〉
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