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某科學の超電報

「策反」免疫細胞好生長?腫瘤微環境調控新發現

2017/08/27 |

快訊分類學園都市必備 快訊標籤免疫細胞, 癌症, 和 腫瘤

  • 腫瘤細胞可以改變其所處的微環境,促進腫瘤細胞逃脫免疫系統的攻擊及轉移。圖/Storify

腫瘤細胞如何改變其所處的微環境,並且逃脫免疫系統的攻擊而轉移?

中央研究院陳瑞華研究團隊最新發表的新研究成果,發現肺癌細胞可以透過降解 PML 抑癌蛋白,塑造出抑制免疫、促進腫瘤生長的環境;對於腫瘤細胞如何塑造出一個利於其生長轉移的環境提出新線索,也對於發展新的抗癌策略提供契機。此研究於 2017 年 8 月 1 日發表於《臨床研究期刊》(The Journal of Clinical Investigation),並獲選本月重點論文,在 JCI This Month 專文介紹

近年來,學界對於腫瘤的瞭解已將癌症治療思維從腫瘤細胞本身,拓展到腫瘤微環境[1]。腫瘤環境成分複雜,除腫瘤細胞外,還包含如免疫細胞、纖維母細胞、血管內皮細胞等正常間質細胞,以及如生長因子、細胞激素、細胞外基質等非細胞因子,這些環境成分與腫瘤細胞形成互利共生的結構,腫瘤細胞更會將環境中的免疫細胞反過來變成腫瘤細胞的幫兇,進而促進腫瘤生長及轉移。然而,腫瘤細胞調控環境的分子機制仍未被科學界完全瞭解。

PML 為一著名的抑癌蛋白,在腫瘤細胞內常被不正常降解[2]。陳瑞華研究團隊發現,肺癌細胞中高度出現一種名為 WDR4 蛋白所組成之泛素接合酶[3][4]複合物,會造成 PML 泛素化降解。而 PML 降解後則可誘發出 3 個調控腫瘤環境的因子,這些因子共同作用活化了環境導致腫瘤轉移。在這 3 個因子中,最重要的一個角色為在細胞膜上名為 CD73 的酵素,此酵素可降低環境中具腫瘤細胞毒殺能力的 CD8+T 細胞數量、同時提高具免疫抑制能力之 Treg 細胞,並增加會促進腫瘤生長及轉移之 M2 巨噬細胞;營造出免疫抑制、適合腫瘤生長的環境。

陳瑞華表示:「簡單來說,我們發現了 WDR4 透過 PML 降解,進而塑造了一個有利於腫瘤生長與轉移的環境。」
(詳見下附之圖表資料)

左圖:WDR4 所參與組成的泛素接合酶可對 PML 進行泛素化,促進 PML 降解, PML 降解後誘發 CD73 、 uPAR 及 SAA2 以調控腫瘤微環境,促進肺癌發生、進程及轉移。 右圖:CD73 調控數種免疫細胞,塑造出免疫抑制之腫瘤微環境,而 CD73、uPAR、SAA2 共同調控微環境中之轉移促進因子(如 MMPs),營造出利於腫瘤轉移之環境。

研究團隊利用肺癌小鼠模式(包括基因改造鼠與異體移植鼠),發現於小鼠身上注射 CD73 的抑制劑後,可以大幅抑制 WDR4 對 PML 降解所造成之免疫抑制反應,將環境轉變為不利於腫瘤生長,以此抑制肺癌發生。

陳瑞華說:「阻斷 CD73 相關訊息路徑,有希望發展為對抗因 PML 不正常降解,所導致腫瘤轉移的新策略!」

此外,最近國外的研究顯示 CD73 的過度表達會降低免疫檢查點抑制劑[5]的抗癌能力。研究團隊後續將進一步分析合併 CD73 抑制劑及免疫檢查點抑制劑對於 PML 過度降解所致腫瘤轉移之療效。

本研究由中央研究院生物化學研究所特聘研究員陳瑞華研究團隊,與分子生物研究所賴明宗特聘研究員及細胞與個體生物學研究所已故院士謝道時特聘研究員共同發表,論文第一作者為國立臺灣大學生化科學研究所博士生王雅葶,研究經費則由本院、科技部及國家衛生研究院共同支持。

右起陳瑞華特聘研究員、論文第一作者王雅葶。

註釋

  • [1] 腫瘤微環境:腫瘤細胞產生和生活的環境,文後簡稱腫瘤環境。
  • [2] 降解:指蛋白質被分解為小單元分子的現象。
  • [3] 泛素:泛素是一種存在於細胞內,由76個胺基酸所組成的小蛋白,可連接於其他蛋白質上,稱為蛋白質泛素化。許多泛素化的蛋白質會被送至蛋白酶體進行分解。
  • [4] 泛素接合酶:為將蛋白質進行泛素化修飾的一種酵素。
  • [5] 免疫檢查點抑制劑:為一類新型抗癌藥物,特點為對腫瘤細胞不具直接毒性,而是通過阻斷腫瘤對免疫系統的抑制,進而增強抗腫瘤細胞免疫反應。

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